缺失的胆管为肝损伤机制提供了线索
匹兹堡大学医学院的科学家们描述了一种新现象，即删除一个与肝胚胎发生有关的基因，新生小鼠的胆管就会完全消失。但尽管它们的胆汁排泄系统存在重大缺陷，这些动物不会在出生后立即死亡。相反，它们可以存活长达8个月，并保持身体活跃，只是体型小，呈黄色。
今天发表在杂志上细胞的报道这一发现提供了一些线索，解释为什么有些患者会出现胆汁淤积症或胆汁分泌障碍肝损伤-似乎比其他基因组成看起来相同的人要好得多。研究人员认为，关键在于一种新的细胞信号通路被激活，作为适应肝损伤的一种方式——顺便说一句，该通路以前从未在适应的背景下研究过。
“我们的发现是非常偶然的，”皮特医学院教授、资深作者Satdarshan (Paul) Monga医学博士承认。“我们发现，肝细胞早期前体中胚胎基因YAP1缺失的小鼠根本无法形成胆管。但令人惊讶的是，这些动物并没有死亡——相反，它们的肝脏找到了一种方法，将多余的胆汁分流到血液中，而不是使自己中毒。
“肝脏根本不在乎其他器官，它只想活着，”蒙加补充道。
肝脏对我们身体的生存至关重要。它每天提供超过500种基本功能，就像一个巨大的合成、代谢和净化工厂有毒化学物质从我们的血液中——从酒精到过量的脂肪，这些脂肪在肠道中被肥皂样的胆汁酸分解。
但胆汁本身也是有毒的。胆管收集分泌的胆汁酸，并将它们运送到肠道，帮助消化，这对确保肝脏不中毒很重要。当胆管因遗传缺陷而损伤或畸形时，肝功能就会受到影响。例如，患有Alagille综合征的儿童，由于胚胎蛋白质突变，胆管发育不全或缺失，发展为胆汁淤积，这可能导致肝功能衰竭，以及心脏病和骨骼异常。
更令人困惑的是，科学家们在缺乏YAP1基因的小鼠身上观察到一种类似于人类alagille样综合征的表型。YAP1基因是一种信号分子，广泛存在于产生肝细胞(肝细胞)和胆管(胆管细胞)的胚胎细胞中。科学家说，这些动物看起来是黄色的，体型非常小，但除此之外，尽管完全缺乏水，它们仍能存活下来胆管．
这些小鼠的肝脏并没有被胆汁中毒，而是通过减少胆汁的合成，降低其毒性，并将其分流到血液中，而不是不加选择地倒入肝脏，从而适应了损伤。
这种新发现的先天适应机制可能解释了为什么一些患者患有肝损伤出现急性肝毒性症状较其他人晚。它也可能为临床医生在未来治疗这些患者的新方法提供线索。
“肝脏基因缺陷患者的症状严重程度差别很大，”第一作者、皮特大学医学院学生Laura Molina博士说。“我们的研究表明，YAP1可能是一种难以捉摸的疾病调节剂，调节这些患者的疾病预后。我们希望通过研究YAP1的功能，促进适应机制，更好地了解肝病，改进现有的治疗方法。”
