新的研究可以防止抗癌T细胞在工作完成之前耗尽

与肿瘤作斗争是一场马拉松，而不是短跑。对于抗癌T细胞来说，竞争有时太长了，T细胞就会停止战斗。研究人员甚至为这种现象取了一个名字:T细胞衰竭。

在一个新的自然免疫学拉霍亚免疫研究所(LJI)的研究人员报告说，T细胞可以在不屈服于T细胞衰竭的情况下清除肿瘤。

LJI教授帕特里克·霍根博士说:“这个想法是给细胞一点盔甲，防止疲劳程序。”“这些细胞可以进入肿瘤完成它们的工作，然后它们可以像记忆细胞。"

这项研究建立在Hogan和LJI教授Anjana Rao博士长达数十年的合作基础上。他们的工作表明，转录因子蛋白质在触发T细胞衰竭的细胞途径中发挥了关键作用。

这项工作很重要，因为即使是最先进的癌症免疫疗法，T细胞衰竭仍然困扰着我们。

例如，在CAR - T疗法中，研究人员从细胞中提取T细胞癌症病人并通过改变有助于对抗癌症的基因表达来“武装”它们。研究人员制造了更多这种特殊的T细胞，然后将它们放回病人体内。CAR - T疗法不同于免疫疗法，后者旨在激活患者现有的T细胞群。

这两种方法都会导致T细胞衰竭。“许多人试图使用CAR - T疗法来杀死实体肿瘤，但这是不可能的，因为T细胞已经耗尽，”该研究的第一作者Hyungseok Seo博士说，他是Rao实验室的前博士后研究员，目前在诺华公司工作。

这项新研究通过赋予T细胞对抗自身疲劳的能力来解决这个问题。

为了实现这一目标，研究人员筛选了T细胞，以发现哪些转录因子可以促进T细胞的“效应”程序，这是T细胞准备杀死癌细胞的重要一步。

这一筛选过程将研究人员引向了BATF，他们发现BATF是一种转录因子，它与另一种称为IRF4的转录因子合作，对抗T细胞衰竭程序。

在小鼠黑色素瘤和结直肠癌肿瘤模型中，改变CAR - T细胞使其也过表达BATF导致肿瘤清除而不促使T细胞衰竭。CAR - T疗法对抗了实体肿瘤。

“BATF和IRF4正在合作使T细胞变得更好，”Seo说。

进一步的测试表明，虽然IRF4很重要，但它不应该像BATF那样过度表达。为了达到最大效果，BATF的过度表达量是正常细胞的20倍左右。

令人鼓舞的是，一些改变后的T细胞也会留下来，成为记忆T细胞。这一点很重要，因为T细胞衰竭通常会阻止T细胞对复发性癌症产生强烈的记忆反应。

“我们不仅增加了T细胞对抗衰竭的能力，我们还增加了细胞对抗肿瘤的能力，”该研究的第一作者Edahí González-Avalos说，他是Rao实验室的研究生，领导了该项目的生物信息学分析。

霍根认为，过度表达BATF可能是一种很有前途的方法，可以改善CAR - T疗法，并治疗一些难以治疗的癌症类型，如胰腺导管癌。这些类型的癌症被称为“免疫冷”，因为它们不会引发免疫系统的强烈抗癌反应。T细胞不会全力对抗它们。

其他实验室一直在探索使这些冷肿瘤“热”的方法，这样它们就会吸引T细胞。LJI团队认为，一种很有前途的策略是将这些方法与靶向转录因子结合起来，使T细胞免于衰竭。

“我们不一定需要转基因方法来做到这一点，”霍根说。“如果你知道你想要追求的转录途径，甚至一个口服药物分子也可以做到这一点。”

研究人员强调BATF只是众多案例之一转录因子这在对抗T细胞衰竭时可能被证明是很重要的。

“我们将继续寻找答案，”González-Avalos补充道。