防止大脑细胞死亡需要一种新的药物开发视角

帕金森病和阿尔茨海默病是神经退行性疾病，其进展不能用目前可用的药物治疗来阻止。许多新药的临床试验结果令人失望。根据Myöhänen的说法，造成这种情况的原因之一可能是药物通常只针对一种疾病机制，例如大脑中的蛋白质沉积，这是这些疾病的典型特征。在帕金森氏症中，一种叫做α -突触核蛋白的蛋白质在大脑中积累，而在阿尔茨海默氏症中，沉积物是由β -淀粉样蛋白和tau蛋白形成的。

“我个人认为，药物开发应该把重点放在有可能影响几个人的目标上疾病同时还有机制。这可能有助于达到足够的效果，在最好的情况下，找到一种适合几种疾病的治疗方法，因为不同的神经退行性疾病有许多相似的机制。”

这种药物靶标的一个强有力的候选者是PREP酶，它可以在大脑细胞身体的其他部位也是如此。在神经退行性疾病中，PREP的活性发生变化。Myöhänen和他的研究小组已经证明，PREP可以影响几个促进大脑细胞死亡的因素，比如蛋白质沉积物从一个细胞到另一个细胞的出现和扩散，细胞废物清除的减少，以及氧化应激。

该研究小组已经开发出调节PREP活性的化合物，并在帕金森病的小鼠模型中进行了测试，结果令人鼓舞:帕金森病的典型运动症状消退，大脑中的蛋白质积聚被清除。值得注意的是，在症状出现后才开始治疗的动物中发现了这种反应。

“当症状开始显现时，这种疾病已经很严重了。然而，正是在这个时候，人们也开始寻求治疗，因此，除非找到一种良好的生物标志物，否则开发更早开始的治疗方法是不现实的。目前，帕金森病很难从基因或其他生物标志物来预测，”Myöhänen说。

该研究小组目前正在制药行业寻找合作伙伴，在芬兰商业资助的一个从研究到商业的项目中，将有前途的、尚未获得专利的PREP监管机构商业化。

对于PREP来说，这是第二次成为药物开发的目标。在世纪之交，PREP抑制剂的临床试验似乎在世界范围内进入了死胡同，未能产生预期的结果。根据Myöhänen，这部分是由所使用的研究设置造成的。

“例如，人们努力提高健康老年人的记忆力，我想说这是一个不可能实现的目标。

我们对PREP活动的理解也发生了变化神经退行性疾病。

“过去，PREP主要被认为是降解影响信号通路的小介质，药物开发的努力试图防止这种情况。然而，现在我们知道PREP在许多其他方面也起作用。根据我们自己的研究，PREP与其他蛋白质的相互作用，如α -突触核蛋白和tau蛋白，可能更重要，并且可能被证明是一个更好的起点药物开发比旧的PREP抑制剂更有效。”

研究结果是基于坚持不懈的工作，因为Myöhänen在当时的库奥皮奥大学的硕士和博士论文中已经研究了这个主题。Myöhänen的博士生导师Pekka Männnistö教授转到赫尔辛基大学后，Myöhänen也在那里继续他对PREP的研究，在过去的十年里，他在赫尔辛基大学领导了一个研究小组，从去年开始，他也在图尔库大学领导了一个研究小组。

除了在芬兰的三所大学工作外，Myöhänen还在比利时安特卫普大学和美国乔治城大学担任博士后研究员。

“从不同的研究环境中获得的新视角、运作模式和合作伙伴对我自己的研究非常有用。作为一名教授，我当然会努力鼓励年轻的研究人员出国。”然而，如果芬兰继续以目前的速度削减科学经费，那么他们就有可能不愿意回到芬兰来推进研究，”他指出。

Myöhänen将于8月初开始担任东芬兰大学药理学和药物开发教授。一旦到了库奥皮奥，他也将越来越多地把PREP研究重点放在阿尔茨海默病上。

“近年来，这方面的研究随着帕金森病的出现而增加，初步结果鼓励我们继续研究。库奥皮奥是进行阿尔茨海默病研究的好地方:这里有非常好的研究小组和网络围绕这个主题工作。在紧凑的校园里，一切都很容易到达，包括对研究持积极态度的大学医院。”

“除了PREP，我们的想法也是寻找其他类似的方法药物影响多种疾病机制的靶点。我认为这可能是有效治疗的关键，除非临床试验证明并非如此。”