当疯狂的艾俄洛斯拖IKAROS:小说致病机制

原发性免疫缺陷,如严重联合免疫缺陷(SCID),发生在免疫系统不能正常工作,导致各种感染的易感性增加,自身免疫,癌症。大多数都是继承和有一个潜在的遗传原因。TMDU的一个团队已经发现了一种新颖的障碍造成的突变蛋白艾俄洛斯,函数通过一个未知的致病机制称为heterodimeric干扰。

的基因家族被称为伊卡洛斯锌指蛋白(IKZFs)与淋巴细胞的发展,一种白细胞参与免疫反应——即突变在这个家庭可以参与免疫系统缺陷。迄今为止,大多数研究集中在伊卡洛斯蛋白质,由IKZF1的基因编码,虽然底层机制伊卡洛斯的突变导致缺陷还没有完全理解。AIOLOS-another IKZF家族成员的突变基因编码的IKZF3-has现在也被发现导致遗传性免疫缺陷。除了不正常运作本身,由此产生的突变蛋白干扰伊卡洛斯的功能蛋白质。

TMDU研究者发现这种新的机制在调查之前从未描述继承了B细胞缺陷的原因观察病人的家庭。测序后所有的蛋白编码基因,团队他们的研究集中在艾俄洛斯,伊卡洛斯是B细胞缺陷的原因。他们表明,艾俄洛斯的变异形式,存在于这个家庭不仅不能功能,但积极绑定到一个不同的DNA序列比正常版本的蛋白质。

他们继续使用小鼠模型,等效艾俄洛斯港口突变患者大纲中确定潜在的致病机制。艾俄洛斯和伊卡洛斯结合在一起形成的异质二聚体。艾俄洛斯的突变形式保留绑定伊卡洛斯飞船的能力然后干扰伊卡洛斯的正常功能,并导致异质二聚体被招募到正确的基因组区域。

“这是一个新颖的发病机理,我们称为heterodimeric干扰,”第一作者Motoi山下表示说,“异质二聚体劫持的突变蛋白的功能正常伴侣蛋白质。”

团队可以拯救一些免疫功能的小鼠模型通过删除突变艾俄洛斯的二聚作用域。

“事实上我们可以拯救我们的表型小鼠模型显示一个潜在的治疗方法,”资深作者有差别的Morio说。“删除域负责绑定突变艾俄洛斯的伊卡洛斯蛋白质可以改善免疫缺陷患者中观察到。”

这个新的致病机制的发现,heterodimeric干扰,可能有助于阐明许多自身免疫和癌症等疾病过程开发,突变的蛋白质以同样的方式行事。