肌肉保留了胎儿时期的位置记忆
日本熊本大学的一项研究合作发现，肌肉和负责肌肉再生的常驻干细胞(卫星细胞)保留了它们在体内位置的记忆。研究发现，这种位置记忆是基于同源盒(Hox)基因簇的表达模式，该基因簇在胎儿时期负责塑造身体。这些发现有望为阐明肌肉营养不良等肌肉疾病的发病机制提供线索，这些疾病中肌肉脆弱的位置因肌肉类型而异，并有助于开发基于位置记忆的再生医学。
顽固性肌肉疾病肌营养不良有多种类型，每种类型有不同的症状部位。同样，与年龄相关的肌肉脆弱(肌肉减少症)在全身并不均匀发生。这些疾病症状的物理位置不能仅用肌肉纤维类型或身体活动模式的差异来解释，需要一个新的角度来阐明它们各自的病因。
形成肌肉的细胞的发育来源在胎儿时期是不同的。例如，大部分颅面肌肉起源于颅中胚层，而肢体肌肉则起源于身体节段。胎儿时期肢体和颅面肌肉的发育涉及特定的分子机制，这取决于它们的起源。然而，出生后不同体位的成熟骨骼肌特性的差异还没有得到充分的讨论。因此,一个科研合作通过研究骨骼肌的表观基因组状态和基因表达模式，使身体的位置信息可视化肌肉干细胞负责再生。
利用从成年小鼠头部和后肢分离的骨骼肌和相关肌肉干细胞，研究人员使用DNA甲基化组分析在表观基因组水平上研究了位置特异性。他们发现同源盒(Hox)位点上DNA甲基化状态的特征差异。在A ~ D四个区域中，Hox-A位点与头部相比，后肢骨骼肌和肌肉干细胞中出现了整体的DNA高甲基化状态。此外，后肢骨骼肌和肌肉干细胞均高表达Hox-A基因。许多Hox-A基因反映了胎儿期的表达模式。这些发现表明，骨骼肌和肌肉干细胞在胎儿时期记忆位置信息，DNA甲基化的表观基因组调控可能参与位置记忆。
研究人员随后将注意力集中在Hoxa10基因上，该基因仅在肢体肌肉中高度表达。当分离出表达Hoxa10的后肢来源的肌肉干细胞并移植到不表达Hoxa10的颅面肌肉时，在颅面肌肉中检测到Hoxa10基因的表达。换句话说，即使在异位移植后，后肢来源的肌肉干细胞也能支配颅面肌，并保持强烈的位置记忆。
然后，他们在肌肉干细胞中创造了缺乏Hoxa10基因的小鼠，以分析其功能。Hoxa10缺陷严重损害后肢肌肉的再生，但对颅面肌肉的再生没有影响。对后肢背后机制的详细研究肌肉再生紊乱显示是由于肌肉干细胞分裂过程中染色体分布异常导致的基因组不稳定所致。此外，对人类头部和腿部肌肉干细胞的分析也表明，只有腿部肌肉细胞表达HOX-A基因，抑制该基因会导致细胞分裂异常，这证实了肌肉细胞的位置记忆在人和小鼠中是保留的。
本研究表明，基于Hox基因表达的位置特异性分布的肌肉干细胞位置记忆可能决定了骨骼肌的位置特异性特性，而不是仅仅从胎儿时期就一直存在。
“在未来，我们期望肌肉干细胞位置记忆的功能方面将导致澄清导致在各种肌肉疾病中观察到的症状的位置特异性的机制肌肉萎缩症领导这项研究的副教授小野佑介说。此外，异位移植实验表明，肌肉干细胞可以保持位置记忆并再生。在异位移植实验中，肌肉干细胞被移植到与它们收获的位置不同的位置。从另一个角度来看，异种移植再生的骨骼肌可能不具有原始的位置信息，从而损害其正常功能。近年来，诱导多能干细胞分化成各种祖细胞的研究进展迅速，大规模培养技术也得到了发展，但诱导祖细胞的定位一直没有得到重视。在未来，我们的小组将尝试开发再生疗法的应用肌肉通过人为控制细胞的位置记忆和利用细胞的特性来治疗疾病细胞与位置内存在正确的地方。”
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