阐明t细胞“衰竭”的问题

宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine)的研究人员揭示了免疫系统在与癌症或病毒进行长期战斗时的一个重要局限性:T细胞是人类和其他脊椎动物免疫系统中最强大的武器之一，即使在接触病毒结束数周后，它们仍然基本上处于精疲力尽状态。研究结果发表在今天的自然免疫学．

科学家们已经知道，当T细胞长时间暴露在这些敌人面前时，它们会失去对抗病毒和肿瘤的能力。他们希望这种“T细胞衰竭”现象可以相对容易地逆转，例如当T细胞不再暴露在高温下时病毒或者肿瘤。科学家们现在需要考虑到这一局限性，包括在设计针对慢性病毒感染和癌症的免疫疗法时。

“我们的研究结果表明，一旦T细胞耗尽，它们从根本上保持‘连接’，因此很难让它们再次成为有效的病毒和癌症战士，”该研究的资深作者E. John Wherry博士说，他是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院系统药理学和转化治疗学系主任，宾夕法尼亚大学免疫研究所所长。

对T细胞衰竭问题的认识出现在大约20年前对长期病毒感染的研究中，包括惠利和他的实验室的研究。科学家们最终得出结论，长期暴露在病毒和癌性肿瘤中会耗尽T细胞。耗尽的T细胞开始产生更低数量的免疫反应刺激蛋白，并且通常不能杀死病毒感染的细胞或肿瘤细胞．

研究人员希望通过阻断衰竭T细胞上的某些活性抑制受体，他们可以使T细胞恢复活力癌症患者以及长期感染艾滋病毒或丙型肝炎病毒的患者。然而，现在有证据表明，这样的振兴，例如与抗癌药物被称为PD-1抑制剂，往往是不完全的和暂时的。

一个尚未解决的问题是，如果耗尽的T细胞不再接触使它们耗尽的病毒或肿瘤，它们是否以及在多大程度上能够恢复正常功能。换句话说，如果一个人的癌症进入长期缓解期，他或她的抗肿瘤T细胞是否会变得未耗尽，从而提供某种程度的免疫来对抗未来的癌症复发?

whry和他的同事，包括第一作者Mohamed Abdel-Hakeem博士，whry实验室的博士后研究助理，在这项新研究中解决了这个问题。他们检测了因长期暴露于一种名为lcmv的小鼠病毒而耗尽的小鼠T细胞，这种病毒长期被用作T细胞耗尽感染的标准模型。

研究人员发现，当不再暴露于LCMV中时，大多数耗尽的T细胞都会死亡。一小部分存活下来的细胞恢复了一些正常记忆型T细胞的基因表达模式，这些细胞有助于在感染后维持长期的免疫防御。但在大多数情况下，T细胞仍然被设定为处于耗尽、无效的状态，特别是在再次感染时被再次调用时。

一个细胞通过控制细胞中哪些基因活跃或不活跃的“表观遗传”分子系统被设定为某种状态或身份。这些分子通常通过改变细胞核中盘绕DNA的结构起作用，使一些基因更容易被基因复制酶接近，而另一些则不太容易接近。在这项研究中，研究人员观察到，在LCMV暴露结束后，耗尽T细胞的特征表观遗传，dna结构变化在这些细胞中大部分保持稳定。

“疲惫显然会在T细胞中留下持久的‘表观遗传伤疤’，限制它们支持免疫反应的能力。这些发现表明有必要找出如何逆转这种表观遗传疤痕，”惠利说。

原则上，未来逆转这些表观遗传变化的治疗方法可以使患者体内耗尽的T细胞再次变成正常的记忆T细胞。由于肿瘤细胞也会发生表观遗传失调，表观遗传药物一直是癌症治疗的希望。然而，这些药物在药效上仍然有些笨拙或不精确。然而，如果能够找到合适的表观遗传药物来调节免疫细胞，就可以帮助患者对抗正在进行的癌症或病毒感染，并且还可以在根除肿瘤或病毒感染后为患者提供更强的长期免疫力慢性病毒感染．宾夕法尼亚大学医学院的研究正在进行中，以操纵精疲力尽的T细胞的表观遗传学细胞与免疫疗法结合。