研究人员确定PARP抑制剂talazoparib新的相关目标
瞄准特定蛋白质药物极大地改善病人状况在很大范围内的肿瘤类型;然而,患者经常出现耐药性和肿瘤复发。有一个伟大的未满足的需要确定新的目标,可以用于药物开发。在一项新的研究发表在细胞化学生物学莫菲特癌症中心研究人员日前称,他们的新目标的识别PARP抑制剂药物talazoparib和显示,联合治疗与talazoparib WEE1抑制剂adavosertib导致增强抗癌效果。
PARP1蛋白是一种重要的分子参与细胞的DNA损伤修复。科学家们发现,药物阻止PARP1可能导致的维修活动细胞死亡在癌症类型有其他基因突变修复途径。一些药物,抑制PARP1活动在过去的几年中被批准用于治疗乳腺癌和卵巢癌患者BRCA1/2突变基因,包括毒品olaparib rucaparib, niraparib,以及最近talazoparib。PARP抑制剂也表明在小细胞肺癌活动;然而,目前尚不清楚如何PARP抑制剂在这些肿瘤类型,因为他们没有工作在BRCA1/2突变。
莫菲特肺癌的卓越中心的研究人员想要确定PARP抑制剂的工作在小细胞肺癌和其他识别潜在的药物靶点。而不是使用典型的方法来确定新的药物靶点,专注于单个基因,他们使用一种化学蛋白质组学方法确定PARP抑制剂可能PARP1以外的目标蛋白质。
研究人员进行了一系列实验,发现了四个PARP抑制剂治疗乳腺癌和卵巢癌的批准,talazoparib有最大的活动在一个面板小细胞肺癌细胞系。他们发现,与其他PARP抑制剂,talazoparib PARP16还结合,抑制蛋白质。这表明talazoparib强劲的一个潜在原因活动特定的小细胞肺癌细胞是其目标PARP1和PARP16的能力。研究人员证实遗传方法,针对PARP16结合另一个PARP抑制剂olaparib导致增强抗癌活动在小细胞肺癌和其他肿瘤类型,如尤因肉瘤。
研究人员想进一步确定talazoparib结合其他药物可以有效的在小细胞肺癌。他们进行了药物屏幕与240年目标化合物,发现最强的冲击与WEE1 / adavosertib PLK1抑制剂。他们进一步表明联合治疗与talazoparib adavosertib导致增强抗癌效果和确认,针对PARP16用遗传方法结合olaparib和adavosertib治疗导致减少细胞生存能力相比,要么独自的方法。
“我们相信PARP16,特别是结合PARP1,构成了一个有吸引力的反癌症目标肿瘤类型和重要的未满足的医疗需求,如小细胞肺癌乌维里克斯说:“博士,资深作者和准会员莫菲特药物研发部门。“虽然olaparib的组合与adavosertib最近被证明有前途的临床前活动和目前正在临床调查,可能的组合adavosertib双重PARP1 / PARP16抑制剂talazoparib甚至可能更有利。”
里克斯说,他们的发现可能对其他肿瘤类型有潜力,但还需要更多的研究。
