大脑中的滴答声:科学家提供了灵长类动物海马衰老的分子洞察

我们大脑深处有一个叫做海马体的区域。它在学习和记忆中起着至关重要的作用，它随着年龄的增长而逐渐恶化，在功能上与人类各种神经退行性疾病有关。但是什么驱使它走上衰老之路呢?

海马体是复杂的结构由于细胞组成高度异质，因此很难准确揭示各种细胞类型的分子调节网络的作用衰老的过程用传统的技术。此外，由于伦理限制，很难获得无疾病的青年人和老年人脑组织。所有这些因素都限制了我们对人类海马体衰老机制的理解，更不用说治疗干预的发展了。

利用大脑组织非人灵长类动物(NHPs)是模拟人类海马衰老的理想模型，中国科学院动物研究所和首都医科大学宣武医院的科学家共同合作，建立了首个灵长类海马衰老的单核转录组景观，揭示了其功能随年龄衰退的分子机制，并为识别新的诊断生物标志物和干预海马衰老和相关人类神经退行性疾病的潜在治疗靶点提供了宝贵的资源。这项名为“灵长类海马衰老的单核转录组景观”的研究在线发表在蛋白质与细胞在2021年。

在这项研究中，老化的NHP海马被发现表现出一系列与衰老相关的损伤，包括基因组和表观基因组不稳定，蛋白质平衡的丧失，以及炎症的增加。为了探索这些与年龄相关的表型背后的独特细胞和分子特征，科学家们在NHPs中生成了海马衰老的高分辨率单核转录组景观。该景观由12种主要海马细胞类型的基因表达谱组成，包括神经干细胞、瞬时扩增祖细胞(TAPC)、未成熟神经元、兴奋性/抑制性神经元、少突胶质细胞和小胶质细胞。其中，TAPC和小胶质细胞受衰老影响最大，表现出与衰老相关的差异表达基因最多，被注释为神经退行性疾病高危基因。

对逐步神经发生轨迹的动态基因表达特征的深入分析显示，TAPC分裂受损和神经元功能受损，分别是成人海马神经发生失调的早期发病和晚期的基础。这一图景也使研究人员能够揭示老年海马体神经发生的不利微环境的促成因素，即老年小胶质细胞和少突胶质细胞中促炎反应的升高，以及老年内皮细胞中凝血途径的失调细胞．这可能加重老年海马神经发生的丧失，并可能导致认知功能的进一步下降和神经退行性疾病的发生。

本研究首次建立了灵长类动物海马衰老的全面单核转录组图谱，为单细胞水平的年龄相关分子特征的说明提供了广泛的资源，包括共同导致衰老海马神经元再生能力受损的内部因素和外部微环境的变化。加深了我们对海马结构和功能年龄相关变化的认识，识别了海马衰老过程中最敏感的细胞类型和分子，从而为海马衰老相关神经退行性疾病的潜在诊断生物标志物和治疗靶点提供了依据。