新药物组合显示出治疗胰腺癌的早期潜力
胰腺癌是最致命的癌症之一，每年约有6万美国人罹患胰腺癌。确诊后，只有不到10%的患者能存活5年。
虽然有些化疗最初是有效的，胰腺肿瘤往往会对它们产生抵触。这种疾病也被证明很难用免疫疗法等新方法治疗。然而，麻省理工学院的一组研究人员现在已经开发出一种免疫治疗策略，并表明它可以消除小鼠的胰腺肿瘤。
这种新疗法是三种药物的组合，有助于增强人体自身对肿瘤的免疫防御，预计将在今年晚些时候进入临床试验。
“我们没有很多好的选择来治疗胰腺癌症．这在临床上是一种毁灭性的疾病，”麻省理工学院科赫综合癌症研究所的高级博士后威廉·弗里德-帕斯特说。“如果这种方法对患者产生持久的反应，它至少会对一部分患者的生活产生重大影响，但我们需要看看它在试验中的实际表现如何。”
弗里德-帕斯特也是达纳-法伯癌症研究所的医学肿瘤学家，他是这项新研究的主要作者，该研究发表在今天的《柳叶刀》杂志上癌症细胞．大卫·h·科赫生物学教授、科赫研究所成员泰勒·杰克(Tyler Jacks)是这篇论文的资深作者。
免疫攻击
人体的免疫系统中含有T细胞，它可以识别并摧毁表达癌蛋白的细胞，但大多数肿瘤会产生高度的免疫抑制环境，使这些T细胞失去功能，帮助肿瘤存活。
免疫检查点疗法(目前临床上使用的最常见的免疫疗法)的工作原理是去除这些T细胞的刹车，使它们恢复活力，以便它们能够摧毁肿瘤。有一类免疫治疗药物已经成功地治疗了多种类型的癌症，其靶点是PD-L1(一种关闭T细胞的癌症相关蛋白)和PD-1 (PD-L1结合的T细胞蛋白)之间的相互作用。阻断PD-L1或PD-1的药物，也被称为检查点抑制剂，已被批准用于治疗黑色素瘤和肺癌等癌症，但它们对胰腺肿瘤的作用非常小。
一些研究人员假设，这种失败可能是由于胰腺肿瘤不表达那么多的癌变蛋白，即新抗原。这将使T细胞攻击的目标更少，因此即使检查点抑制剂刺激T细胞，它们也无法识别并摧毁肿瘤细胞。
然而，最近的一些研究表明，以及麻省理工学院的新研究证实，许多胰腺肿瘤确实表达癌症特异性新抗原。这一发现使研究人员怀疑可能是一种不同类型的刹车，而不是PD-1/PD-L1系统，使T细胞失效胰腺癌病人。
在一项使用胰腺癌小鼠模型的研究中，研究人员发现，事实上，PD-L1在胰腺癌细胞上并没有高表达。相反，大多数胰腺癌细胞表达一种叫做CD155的蛋白质，它激活T细胞上一种叫做TIGIT的受体。
当TIGIT被激活时，T细胞进入一种被称为“T细胞衰竭”的状态，在这种状态下，它们无法对胰腺肿瘤细胞发起攻击。在对从胰腺癌患者中移除的肿瘤进行分析时，研究人员观察到大约60%的患者中TIGIT表达和T细胞衰竭，他们还发现患者肿瘤细胞中CD155水平很高。
“CD155/TIGIT轴的功能与更成熟的PD-L1/PD-1轴非常相似。TIGIT在T细胞上表达，并作为T细胞的制动器，”弗里德-帕斯特说。“当tigit阳性T细胞遇到任何表达高水平CD155的细胞时，它基本上可以关闭该T细胞。”
药物组合
然后，研究人员开始研究他们是否可以利用这一知识来恢复耗尽的T细胞，并刺激它们攻击胰腺肿瘤细胞。他们测试了多种抑制PD-1和TIGIT的实验药物组合，以及另一种称为CD40激动剂抗体的药物。
CD40激动剂抗体，其中一些目前正在临床评估用于治疗胰腺癌，是一种激活T细胞并将其驱入肿瘤的药物。在老鼠身上的测试中，麻省理工学院的研究小组发现，对抗PD-1的药物对它们自己几乎没有影响，就像之前对胰腺癌所显示的那样。他们还发现，CD40激动剂抗体与PD-1抑制剂或TIGIT抑制剂结合后，能够在一些动物体内阻止肿瘤生长，但不能大幅缩小肿瘤。
然而，当他们将CD40激动剂抗体与PD-1抑制剂和TIGIT抑制剂联合使用时，他们发现了显著的效果。接受这种治疗的动物中，大约一半的胰腺肿瘤缩小了，25%的小鼠肿瘤完全消失了。此外，在停止治疗后，肿瘤没有再生长。弗里德-帕斯特说:“我们显然对此非常兴奋。
与Lustgarten胰腺癌研究基金会合作，该基金会帮助资助了这项研究，麻省理工学院的团队找到了两家制药公司，他们之间有PD-1抑制剂，TIGIT抑制剂和CD40激动剂抗体正在开发中。这些药物还没有得到fda的批准，但它们都已经达到了2期临床试验．这种三种组合的临床试验预计将于今年晚些时候开始。
“这项工作使用高度复杂的基因工程小鼠模型来研究胰腺癌中免疫抑制的细节，结果为这种毁灭性疾病指明了潜在的新疗法，”Jacks说。“我们正在尽快在患者身上测试这些疗法，并感谢Lustgarten基金会和Stand Up to Cancer对支持这项研究的帮助。”
除了临床试验，麻省理工学院的研究小组还计划分析哪种类型的胰腺肿瘤可能对这种药物组合反应最好。他们还在做进一步的动物实验，看看他们是否能将治疗的有效性提高到这项研究中50%以上。
除了Lustgarten基金会，这项研究还得到了Stand Up to Cancer, Howard Hughes医学研究所，Dana-Farber/哈佛癌症中心，Damon Runyon癌症研究基金会和美国国立卫生研究院的资助。
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