人脑类器官模型与脆性X染色体综合征的某些方面比小鼠模型更接近

埃默里大学的科学家报告说，使用人类细胞的“类脑器官”模型比小鼠模型更符合脆性X染色体综合征的分子和药理学方面。研究结果于周四发表自然神经科学．

脆性X染色体综合征是智力残疾和自闭症的主要遗传原因。几种似乎对脆性X染色体综合征小鼠模型有效的药物对小鼠模型无效人体临床试验，研究人员认为，“病在一盘”模型与人脑类器官这可能是找到新的潜在治疗方法并进行评估的更好方法。

利用脆性X染色体综合征患者捐献的经过重新编程的皮肤细胞，科学家们能够模拟早期的大脑细胞培养的发展。类器官对应于受孕后10至15周的时间，此时大脑发育已经受到脆性X染色体突变的干扰。类器官只包含来自大脑一个部分的细胞——前脑——不被认为显示意识。

“我们认为大脑类器官可能是测试治疗方法和开发新化合物的强大方法，”埃默里大学医学院人类遗传学主席、该论文的共同高级作者彭金博士说。“我们没有机会直接看到这个发展阶段人类的大脑．"

与对照类器官相比，脆性X类器官分化加速，发送抑制信号的神经元更少。此外，脆弱的X神经元高度兴奋，更快地排列成层，倾向于以无序的模式迁移。

脆性X染色体综合征是由a单基因，阻止关键调节蛋白FMRP的产生。脆性X染色体综合征的发病率为3000分之一的男性和6000分之一的女性，女性的症状通常较轻。受影响的儿童有智力障碍，里程碑延迟，并经常出现自闭症样的特征，如社交技能受损，凝视厌恶/社交焦虑和重复行为。目前还没有药物可以解决脆性X染色体综合征引起的核心分子问题临床使用尽管有时医生会开抗精神病药或抗癫痫药。

在《自然神经科学》杂志的论文中，研究人员表示，人类大脑类器官的发育变化比小鼠模型“更普遍”。他们表明，与小鼠相比，脆弱X基因的缺失改变了人类脑细胞中大量基因的活性。

“这些差异可能是解释以前临床试验不成功的原因之一，”共同主要作者温哲星博士说，他在2016年加入埃默里大学担任教员时，从约翰霍普金斯大学带来了大脑类器官模型。类器官模型也被用于研究精神分裂症、阿尔茨海默病和寨卡病毒感染对早期的影响大脑发育．

博士后康允熙博士、周莹博士和指导教师李宇静博士共同为论文第一作者。康和李在金的实验室，周在文的实验室。

在《自然神经科学》的论文中，研究人员测试了一种mGluR5抑制剂，这种药物在小鼠身上的临床试验中得到了很好的结果。mGluR5抑制剂不能挽救人类类器官培养中的发育缺陷。

相比之下，另外两种PI3激酶抑制剂的化合物——代表了一种目前正在考虑进行临床试验的策略——确实在增殖细胞的数量和细胞的特征方面使人脑类器官看起来像对照组。

分析人类瀑样培养也可以指向新的药物靶点。研究人员在人类类器官中发现了许多活性被改变的基因，但脆性X模型小鼠中没有。CHD2就是一个例子，它是一种与自闭症和癫痫相关的主要基因。脆弱的X类器官会产生过量的CHD2蛋白，这表明最终的治疗策略可以集中在使蛋白质水平正常化或阻断其功能上。