对红细胞机制的新认识为治疗镰状细胞病提供了线索
圣犹大儿童研究医院(St. Jude Children's Research Hospital)的血液学家发现了关键的分子细节，说明了造血机制中的基因变异是如何使一些人保持产生红细胞的能力的，而这种红细胞通常只在出生前才会表达。胎儿血红蛋白在出生后的持续表达可以保护患者免受基因突变的有害影响，这些突变会导致-地中海贫血和镰状细胞病。这些发现已经在帮助基因疗法的发展。这项工作于今天在网上发表自然遗传学．
胎儿有一种不同形式的血红蛋白，能更强地结合氧气，使他们能够在子宫的低氧环境中茁壮成长。研究人员正在开发一种基因疗法，通过对患者自身的造血干细胞(HSCs)进行基因重组，使其在出生后有利于产生保护性的胎珠蛋白，而不是过渡到畸形的成年形态。
50多年前，研究人员观察到地中海贫血或镰状细胞症患者疾病“那些继承了一种基因变异，使他们的胎儿血红蛋白水平持续较高的突变不会有那么严重的疾病，”通讯作者、圣犹大血液学系主任米切尔·韦斯(Mitchell Weiss)说。“因此，弄清楚如何使用药物或基因操作来提高这些常见严重疾病的胎儿血红蛋白的治疗效果一直是一个圣杯。
Weiss补充说:“我们目前的研究建立在大量之前的研究基础上，为这些变异抑制胎儿向成人血红蛋白过渡的机制提供了重要的、治疗相关的见解。”
绘制胎儿血红蛋白的遗传机制
研究人员绘制了控制六种胎儿血红蛋白持续变异抑制胎儿到成人血红蛋白转换的遗传机制。这些变异要么破坏抑制胎儿血红蛋白的调节DNA，要么创造新的调节序列激活它。
“基因是由激活和抑制之间的平衡控制的，”圣犹大血液学的第一作者Phillip Doerfler博士说。“我们的工作展示了激活因子和抑制因子之间独特的相互作用如何最终控制胎儿血红蛋白的表达。”
这项工作确定了两个截然不同的方面激活剂序列，每一个与附近的配对抑制因子序列。胎儿血红蛋白的表达通过基因组编辑来破坏抑制因子序列而被激活，通过激活因子的破坏而被关闭。
一种启动胎儿血红蛋白的基因疗法
激活子和抑制子序列的接近性对治疗地中海贫血和镰状细胞病具有重要的治疗意义。研究人员已经在开发一种基因编辑治疗的临床试验，这种治疗可以破坏抑制因子的结合，但仍能使胎儿血红蛋白基因被打开。这种基因组编辑方法必须是精确的，这样才不会破坏相邻的激活子序列。
Weiss说:“现在我们了解到，由于这些激活因子和抑制因子的位点彼此非常接近，当我们进行基因编辑来操纵它们时，我们必须小心，因为我们试图干扰抑制因子，而不是阻断激活因子。”
研究人员的目标是从镰状细胞病或β地中海贫血患者中提取造血干细胞，编辑细胞以破坏阻遏剂结合位点，并将其返回患者体内。然后由这些干细胞制造出红细胞细胞会产生更多的胎儿血红蛋白，从而缓解疾病。
增强胎儿血红蛋白的相同基因策略可以治疗镰状细胞病和β -地中海贫血。虽然这两种疾病在基因上不同，但都涉及成年人的基因突变血红蛋白破坏它的功能或表达。
