研究人员发现了阿尔茨海默氏症大脑突触变性背后的关键机制

加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了阿尔茨海默氏症大脑突触变性背后的关键机制
A.超分辨率显微镜检测成人海马谷氨酸突触中Wnt/PCP通路信号成分的定位。B.显示突触维持中Wnt/PCP信号平衡和β低聚淀粉样蛋白结合位点的示意图图源:Feng et al.,科学。阿德。2021

健康成年人的大脑具有大量的突触,这种结构在神经细胞之间传递信号,使整个神经系统能够进行通信、信息处理和存储。除了大脑学习新信息或技能的动态时期外,“谷氨酸能”突触(神经元用来激活彼此的主要突触类型)的数量在成人中基本保持不变。

在阿尔茨海默氏症等大脑疾病中,这些保存着我们宝贵记忆的突触连接,已知会过早断裂并消失。这种突触退化被认为早在记忆丧失之前就开始了,并随着疾病的发展而加速。神经退行性疾病中突触变性的原因还没有被很好地理解,主要是因为科学家们还没有阐明在我们一生中通常将这些微小结构(平均直径为1微米)结合在一起的关键机制。

加州大学圣地亚哥分校的神经生物学家现在已经发现了谷氨酸维持背后长期寻求的机制。基于这一基本发现,生物科学部博士后学者冯波、邹益民教授及其同事确定了驱动的主要成分-相关突触变性。淀粉样蛋白是由36-43个氨基酸组成的多肽(APP),是阿尔茨海默氏症患者大脑中发现的淀粉样斑块的主要成分。

尽管付出了巨大的努力,对阿尔茨海默病的治疗并不成功到目前为止,主要的方法是减少β淀粉样蛋白的产生或清除β淀粉样蛋白斑块。加州大学圣地亚哥分校研究人员的新发现发表在科学的进步2021年8月18日,他提出了一种进一步下游的替代方法:通过直接阻断β淀粉样蛋白的毒性作用来保护突触。

谷氨酸突触是一种高度极化的结构,突触前部分来自一个神经细胞,突触后部分来自另一个神经细胞。这种类型的极性确保了信息流动的正确方向。邹的实验室之前发现,在大脑发育过程中,高度极化的突触结构是由平面细胞极性(PCP)通路的组成部分组成的:这是一种沿着组织平面极化细胞-细胞连接的强大信号通路。利用超分辨率显微镜,研究人员在成人大脑的谷氨酸突触中检测到这些相同的PCP信号成分的精确位置,称为Celsr3, Frizzled3和Vangl2。然后他们发现,去除这些对成年神经元突触初始组装至关重要的成分,可以极大地改变突触的数量。这些惊人的发现表明,正常大脑中的突触数量是由Celsr3(稳定突触)和Vangl2(分解突触)之间的良好平衡来维持的。

为了好奇这些成分是否与突触变性有关,他们测试了淀粉样蛋白(阿尔茨海默病中突触丧失的关键驱动因素)是否影响这些蛋白质的功能或相互作用。在一系列实验中,他们发现β淀粉样蛋白寡聚物与Celsr3结合,并允许Vangl2更有效地分解突触,可能是通过削弱Celsr3和Frizzled3之间的相互作用。

“这就好像β淀粉样蛋白早就发现了我们突触的阿喀琉斯之踵,”生物科学部神经生物学科的邹教授说。

当研究人员从神经元中去除Vangl2时,他们发现在神经元培养物和暴露于β淀粉样蛋白低聚物的动物中,β淀粉样蛋白不再引起突触变性。Ryk是PCP通路的一种调节因子,与Frizzled3和Vangl2相互作用,也发现存在于成人突触中,并以与Vangl2相同的方式介导突触分解。研究人员发现,使用功能阻断抗体阻断Ryk可以保护突触免受淀粉样蛋白β诱导的变性。

为了进一步验证这一基本信号通路是阿尔茨海默病突触变性的主要靶点这一假设,邹实验室使用了5XFAD小鼠,一种著名的β淀粉样蛋白病理小鼠模型。这只转基因小鼠携带了导致阿尔茨海默病的五种人类突变,因此表现出严重的突触退化和认知功能丧失症状。他们发现,通过基因敲除从成年神经元中去除Ryk可以保护突触,并保留5XFAD小鼠的认知功能。输注阻断Ryk抗体的功能也保护了5XFAD小鼠的突触并保留了认知功能,这表明Ryk抗体是一种潜在的治疗药物。

这些令人兴奋的结果表明,PCP通路是阿尔茨海默病中淀粉样蛋白β诱导的突触丧失的直接靶点。

邹教授说:“由于β淀粉样蛋白病理和突触丢失通常发生在阿尔茨海默病的早期阶段,甚至在认知能力下降之前就可以检测到,早期干预,如恢复PCP通路的再平衡,可能对阿尔茨海默病患者有益。”

由星形胶质细胞和小胶质细胞激活反映的神经炎症也是阿尔茨海默病病理的一个标志,它可以由Beta的积累,已知会加速突触的丧失。令人兴奋的是,邹实验室发现Ryk抗体还可以阻断5XFAD小鼠星形胶质细胞和小胶质细胞的激活。尽管他们无法区分这是由于突触保护的间接作用,还是炎症中Ryk功能的阻塞,或两者兼有,邹认为,结果与改善的认知行为是一致的,并进一步支持Ryk作为阿尔茨海默病保护突触和减轻炎症的潜在治疗靶点。

邹教授说:“这一发现可能适用于一般的突触变性,因为PCP成分可能是介导其他神经退行性疾病(如帕金森病和肌萎缩性侧索硬化症)突触丢失的直接突触靶点。”

更多信息:平面细胞极性信号成分是谷氨酸突触淀粉样β相关变性的直接靶标,科学的进步(2021)。DOI: 10.1126 / sciadv.abh2307

期刊信息: 科学的进步

引用:研究人员发现阿尔茨海默氏症大脑突触变性背后的关键机制(2021,8月18日),2023年4月14日从//www.pyrotek-europe.com/news/2021-08-key-mechanisms-synapse-degeneration-alzheimer.html检索
这份文件受版权保护。除为私人学习或研究目的而进行的公平交易外,未经书面许可,不得转载任何部分。内容仅供参考之用。

进一步探索

阿尔茨海默氏症淀粉样蛋白的积累对小鼠脑细胞的某些部分的影响比其他部分更大

224股票

对编辑的反馈