潜在的新药靶点可能会加强前列腺癌的治疗

健康科学学院A. B. M. Kaiser Manjur的博士论文为两种医学上重要的转录因子(TFs)，糖皮质激素受体(GR)和雄激素受体(AR)提供了新的见解，特别是它们与两种共调节蛋白IRF2BP2(干扰素调节因子2结合蛋白2)和BCOR (b细胞淋巴瘤6辅抑制因子)的功能相互作用。利用最先进的全基因组方法来确定这些协调节因子在调节GR和AR靶基因表达中的作用。重要的是，本论文的发现揭示了辅助调节因子在GR和AR信号通路中的靶基因依赖作用，为设计和开发治疗炎症性疾病和前列腺癌的新药提供了思路。

GR和AR是进化上密切相关的tf。GR几乎存在于每个人类细胞中，并介导糖皮质激素调节组织特异性基因表达的作用，具有广泛的生理影响。合成gc是治疗炎症性疾病最广泛的处方药之一，也广泛用于血液癌症。然而，由于长期和慢性使用，GCs的治疗效果往往受到严重副作用的阻碍。另一方面，AR介导雄性激素的正常发育和维持男性性特征的作用。有缺陷的AR信号是广泛的雄激素不敏感疾病的原因，并参与前列腺的发展和进展癌症．目前晚期前列腺癌的治疗方法包括通过阻断雄激素的产生和/或雄激素与AR的结合来抑制AR和雄激素信号。然而，尽管有这些治疗方法，前列腺癌经常发展为致命的去势抵抗形式(CRPC)雄激素信号通路持续被激活。除AR外，协同调节剂和GR也可能有助于CRPC的发展。因此，有必要采取新的策略来改进AR和gr靶向治疗。

AR和GR都通过与DNA和协调控因子相互作用来调控其靶基因的表达。辅调控因子是由转录因子招募到特定基因组调控区域的蛋白质，以增强或抑制其靶基因的转录速率。在GR和AR信号转导过程中，协调节因子在正确调控靶基因表达中起着关键作用，因此它们正成为潜在的新药靶点。

本博士论文的全基因组染色质结合分析显示，IRF2BP2和BCOR共同出现在GR-和ar -结合基因增强子的子集中，这些基因增强子是GR-和ar转录调节复合物的一部分。此外，全基因组基因表达分析(RNA-seq)显示，这些协调节因子的缺失显著改变了GR和AR靶标的表达基因．最重要的是，耗竭影响了参与重要细胞途径的基因，包括细胞增殖、凋亡和迁移。此外，这些结果表明，IRF2BP2可能调节糖皮质激素影响来自免疫系统的肿瘤坏死因子- α等调节信号的能力。由于BCOR在前列腺癌中表达失调控，其缺失减弱了CRPC细胞的增殖并增强了细胞凋亡，因此BCOR可能是一种潜在的药物靶点前列腺癌在未来。