研究人员发现了一种可能更安全的阿片类药物开发方法

阿片类药物是强效止痛药，但由于患者对其产生耐受性，需要越来越高的剂量，使用过量可导致呼吸抑制和死亡，因此使用受到阻碍。加州大学戴维斯神经科学中心的研究人员最近的一项研究反驳了关于阿片类药物如何导致耐受性和呼吸抑制的现有想法，并提出了一种新的、平衡的方法来开发更安全的镇痛药。该作品于2007年7月13日发表神经精神药理学．

的圣杯阿片样物质研究是为了确定理想性质的阿片类镇痛药最大限度地减轻疼痛，同时减少不良副作用这篇论文的资深作者、加州大学戴维斯医学院生理学和膜生物学教授詹妮弗·惠斯勒说。“鉴于阿片类药物过量危机造成的破坏，以及未能确定其他非阿片类药物治疗严重和持续性疼痛的目标，这一目标变得更加紧迫。”

惠斯勒是加州大学戴维斯分校神经科学中心的副主任，20多年来一直在研究成瘾障碍及其共病的神经生物学，以及如何制造更安全的阿片类药物。

寻找副作用更小的新型阿片类药物

阿片类药物通过连接到细胞上的阿片类受体(MOR)起作用。这种受体反过来通过g蛋白发出信号，也可以与一种叫做抑制素-3的蛋白质结合。普遍的观点是，mu阿片类受体与arretin -3的结合是阿片类药物两种治疗限制副作用的原因:导致过量死亡的呼吸抑制作用和导致剂量增加和成瘾和过量死亡风险增加的镇痛耐受性的发展。

这一理论导致了一项长达近20年的、高度可见的对新型“超G蛋白偏向”阿片类药物的研究，这种药物能有效激活G蛋白，但不参与抑制。

这也导致了数百万美元的投资，用于这些新的“超偏向”阿片类药物的临床开发，包括最近fda批准的Oliceridine，惠斯勒预测，与我们现有的阿片类药物治疗相比，Oliceridine更容易产生耐受性和成瘾性。

“与流行的假设相反，我们发现，抑制素-3参与阻止了镇痛耐受，并且不会加剧呼吸抑郁惠斯勒说。“我们使用了遗传和药理学方法的强大组合来证明这一点。”

惠斯勒实验室的研究小组用六名临床相关人员的小组挑战了普遍的假设阿片类药物以及三种不同基因型的小鼠，它们促进吗啡介导的arretin -3参与的能力各不相同。通过这种遗传和药理学方法，他们表明，抑制素-3招募不会促进呼吸抑制，有效的抑制素-3参与减少而不是加剧了镇痛耐受性的发展。

开发阿片类药物的新方法

惠斯勒的数据为阿片类药物疗法的发展提供了一种全新的方法。

惠斯勒说:“具体来说，我们建议转变努力，开发“平衡的”阿片类镇痛药，强烈促进抑制素-3的参与，就像内源性内啡肽一样。”“鉴于对新止痛药的迫切需求和我们发现的范式转变性质，我们认为是时候尝试这种新方法了。”

这些研究表明，未来更安全的阿片类药物的开发应侧重于识别这种“平衡的”阿片类配体，它们同时招募G蛋白和arretin -3，从而模仿大多数内源性mu-阿片类受体激动剂的信号传导特征。

“有太多有偏见的激动剂，包括我们用来止痛的所有阿片类药物。我们不知道一个平衡的方法是否会导致更安全的阿片类药物，直到我们有一个这样的分子库进行测试，”惠斯勒说。