额颞叶痴呆患者的皮肤细胞可能揭示疾病机制和药物研究的生物标志物

东芬兰大学的一项新研究表明，来自额颞叶痴呆患者的皮肤成纤维细胞可能有助于研究潜在的疾病机制以及生物标志物和药物研究。

额颞叶痴呆(FTD)是工作年龄人口痴呆的第二大常见原因。FTD最常见的遗传原因是C9orf72六核苷酸重复扩增。这种扩张在芬兰FTD患者中异常常见。目前，FTD没有有效的治疗方法，诊断具有挑战性，疾病机制仍不清楚。

这项新研究探讨了通过在库奥皮奥大学医院进行的皮肤活检获得的FTD患者的皮肤细胞，与健康个体相比，是否表现出特定的细胞病理特征或功能改变，这可能有助于更好地理解FTD的分子机制，并有助于发现新的生物标志物或测试药物效果。C9orf72重复扩增携带者和散发性FTD患者均被纳入研究，其潜在病因尚不清楚。

到目前为止，除了神经元外，与C9orf72重复扩增相关的细胞病理变化尚未在其他细胞中得到广泛描述。在本研究中，发现携带C9orf72扩增的FTD患者皮肤成纤维细胞的细胞核中含有病病性RNA病灶，这些病灶来源于扩增的重复序列。这些发现表明，C9orf72扩增携带者的皮肤成纤维细胞部分表现出与大脑中发现的相似的病理变化。因此，患者皮肤细胞培养可能具有潜力，例如，作为测试药物效应的平台，在筛选化合物时，可以防止异常RNA位点的形成和随后的病理二肽重复(DPR)蛋白来源于这些异常RNA。

FTD患者的大脑通常还表现出其他病理性蛋白包涵体。目前的研究表明，在散发性和C9orf72扩张携带的FTD患者的皮肤成纤维细胞中，与健康对照成纤维细胞相比，含有p62蛋白的囊泡明显更多、更大。p62的积累可能是细胞降解蛋白质能力缺陷的标志，但本研究未发现细胞主要蛋白质降解途径蛋白酶体或自噬体功能缺陷。另一方面，目前的研究结果提出了一个问题，即皮肤成纤维细胞中p62囊泡数量和大小的增加是否可以作为诊断FTD的疾病生物标志物。

目前的研究还显示，散发性和携带C9orf72扩张的FTD患者的皮肤成纤维细胞表现出明显较弱的能量代谢。这些变化是在测量基础呼吸和atp介导的细胞发电厂线粒体产生能量的实验中检测到的。由于散发性和C9orf72扩张携带患者均存在能量代谢缺陷和p62囊泡改变，这些病理改变可能是常见的病理变化无论他们的遗传背景如何

在皮肤成纤维细胞中观察到的变化部分类似于在FTD患者大脑中观察到的变化。

“因为大脑细胞很少能从活着的病人的大脑中获得，其他来自病人的细胞，如皮肤成纤维细胞，在研究中非常有用。它们的使用能够在细胞和分子水平上阐明疾病机制，并可能在生物标志物或药物研究中发挥作用，甚至在个体水平上也是如此。此外，患者来源的皮肤细胞可被用作产生诱导的来源多能干细胞研究主任Annakaisa Haapasalo解释说:“iPSCs可以在实验室中进一步分化为不同类型的脑细胞，并在研究中用作人类疾病模型。”他在东芬兰大学A.I.维尔塔宁分子科学研究所的实验室中进行了这项研究。

在Haapasalo实验室，FTD患者来源皮肤细胞也被用来生成多能干细胞，并进一步分化为不同类型的脑细胞，如神经元和小胶质细胞。检查这些细胞正在进行中。

“在ipsc衍生的神经元或由此产生的小胶质细胞中，是否能检测到类似的细胞病理和能量代谢变化将是有趣的皮肤Haapasalo实验室的博士后Dorit Hoffmann说，他是这项新发表的研究的共同第一作者。