从αε:财团研究照亮表面上升最抗抗体的逃跑

La Jolla免疫学研究所的科学家们(LJI)发表了一份详细的人类抗体结合SARS-CoV-2的地图,地图是由全球合作比较生成几乎所有主要临床候选人。这项新的研究,发表在科学将指导更有效的开发COVID-19抗体治疗和帮助科学家开发有效的疫苗来应对新兴病毒变体。

结果推动COVID-19研究在三个关键方面:

• 数以百计的抗体贡献了超过50个不同的组织在世界各地被分类和映射。这个研究显示哪里每个抗体结合在飙升蛋白质SARS-CoV-2。
• 研究人员描述中和力量,或力量,每个抗体和每个抗体的可能性可以预防病毒变异。
• 抗体与类似的足迹飙升分为“社区”。The researchers show how antibodies from different communities could be combined in a powerful antibody "cocktail" to target the virus.

“我们能够映射的飙升并理解地理足迹抗体结合。这张地图提供了一个参考,帮助预测哪些抗体是有效对抗SARS-CoV-2变异的担忧仍像目前飙升的δ变体,“艾丽卡•蓝宝石LJI教授,博士说,领导这项研究背后的全球努力,被称为冠状病毒免疫治疗协会(CoVIC)。

事实上,研究人员发现三个不同组的抗体,抗突变SARS-CoV-2峰值蛋白质。这些抗体可能脆弱的网站目标蛋白质,即使它发生变异。

“我们现在有一个框架,用于为COVID-19选择耐用抗体鸡尾酒治疗,“蓝宝石说。

收集强大的抗体

CoVIC包括大约370抗体从59不同的探索努力,覆盖范围广泛:从学术实验室和小型生物技术公司则大国际制药企业。这些抗体疗法正在评估并排在一个由七种不同的标准化实验室合作伙伴实验室。蓝宝石团队LJI是确定这些抗体的高分辨率结构以及快速生成工具来检查突变在飙升抗体效价的影响。

“CoVIC成立分析面板大量单克隆抗体在平等的基础上,“研究co-first作者凯瑟琳Hastie说LJI博士,讲师。“最初的目标是看看抗体原SARS-CoV-2应变,但很快认识病毒的突起蛋白是不断变化的。飙升的变化严重影响当你谈论治疗用单克隆抗体的人。”

“CoVIC贡献者使用不同的策略来找到这些抗体,“添加研究co-first作者Haoyang Li博士,博士后研究员LJI。“这广泛的抗体比先前的研究使我们的研究更全面,可能看着抗体从一个小池的幸存者。”

这系统研究大量的抗体是一个巨大的事业。这项研究提供了一个框架来理解,在全球范围内,抗体是有效的(或没有)的变体。这一信息将是关键在缩小的抗体来推进池进一步研究。“我们的每一个成员25人组成的实验室在“蓝宝石说。

全球努力协调项目经理沙龙Schendel博士和临床候选人包括致盲数组的所有治疗评估在一个平等的竞技场。还在LJI, Bjoern彼得斯教授,博士是领导团队建设的CoVIC数据库作为公开所有收集的数据存储库CoVIC伙伴实验室。这些数据都可以免费访问其他研究人员希望比较和对比抗体SARS-CoV-2飙升。合并后的信息将帮助确定哪些抗体将候选人走向临床使用。

发现抗体所有明星的

关键站点飙升称为受体结合域(RBD)棒像岩石露头,蓝宝石实验室的科学家使用登山的术语来描述它的结构。RBD相连的内部和外部面临着由中央“谷”。A "peak" and a "mesa" tower alongside. Head over the mesa and you look down on an "escarpment" below.

通过观察抗体结合RBD景观的地方,研究人员分离有前途的抗体进入“社区”。

“社区组织的抗体都有相同的行为,这意味着它们可以或不能绑定到蛋白质的同时其他抗体,“Schendel说。

知道如何识别特定的病毒结构的抗体。他们认为他们的目标,抓住阻止病毒感染细胞。但是如果他们的目标变异和景观抗体识别突然看起来有点不同?

“变种可能发现周后暴露出它的赶上一个没完没了的游戏,“蓝宝石说。“我们需要知道,在我们图书馆的抗体会持久的未来数月乃至数年。”

研究人员需要找到抗体,RBD目标“守恒”网站。这些网站是如此重要的病毒生命周期的病毒可能不会变异函数。最有效的抗体是那些目标这些守恒的网站。

找到持久的抗体,Hastie生成一系列峰值蛋白质具有不同的点突变。这些结构反映这些变异的问题如α、γ和δ。

对于一些抗体,一个或两个突变穗足以使他们失去自己的目标。“我们可以看到哪些类型的抗体变异逃脱,“黑斯蒂表示。“这是对我非常有用,因为我们可以看到这些真实的变异的突变问题。”

例如,科学家们知道,Beta版本有一个网站叫K417N突变。“我们现在可以确定抗体所影响的突变,但我们也可以识别抗体仍会对其他网站β变异的蛋白质,“Hastie说。

Schendel Hastie密切合作和丹尼尔·品博士,位于盐湖城的的生物技术公司Carterra发达LSA仪器和抗原决定基面元分析软件分析的关键。品创建网络图,允许科学家们比较超过250抗体如何绑定到SARS-CoV-2。这些网络图显示抗体绑定在每个在句话说,抗体会“玩好”与其他抗体。

“Carterra自愿做这个工作在公益活动的基础上,“Hastie说。“我想给丹尼尔和Carterra荣誉。”

研究人员从不同的社区,旨在找到最好的抗体把它们放在一起变成一个全明星团队把病毒。

与此同时,李领导结构研究。该团队使用LJI低温电子显微镜设施结合RBD形象抗体结构。

李通过他的工作,组建了一个“地图”,针对病毒的抗体。地图显示,七个抗体可变社区目标,或守恒的,区域在飙升。此外,与传统的使用工厂版本结构的研究,这项工作使用整个免疫球蛋白模仿和揭示这些抗体如何保护细胞免受感染。一些免疫球蛋白目标SARS-CoV-2 bivalent-binding的方式,增加抗体的亲和力和效力,而其他人则倾向于通过交联峰值灭活病毒粒子。“这是科学界的新信息,这是一个很好的例子,为什么我们需要更详细的抗体分析,”李说。

李不仅导致结构生物学的努力,他也确保结构被沉淀在报纸上都还公共数据库的结构信息所以其他科学家可以访问数据。“Haoyang背后的推动力量是所有这些结构,“Schendel说。“他的努力是真正的英雄。”

最后,研究人员组建了一个迷人的彩色抗体在他们的社区图书馆。这项工作显示了哪些抗体可以结合单克隆抗体疗法。研究还显示了从未来疫苗抗体需要引起最大化保护SARS-CoV-2变体。

科学与全球影响

三个社区证明了RBD尤其是耐用对突变。

“这些抗体是很好的候选人用于单克隆抗体疗法,“Hastie说。“如果你正在一个抗体的鸡尾酒,你想要至少一个抗体的,因为他们可能会保持功效对大多数变异。”

一些COVID-19患者已经可以访问单克隆抗体鸡尾酒。Schendel解释说,当前的鸡尾酒有局限性:他们工作得最好之前如果有严重症状组应该他们必须通过临床静脉输液。

这项新研究,CoVIC接近开发更多有效的抗体疗法,可以包一拳对SARS-CoV-2变体。更强大的抗体疗法也可以有效地降低剂量,Schendel说,让他们一个实际的选择不容易接近分布在医疗服务的国家。她希望有一天,单克隆抗体疗法可以作为一个简单的注射。

CoVIC团队目前正在与合作伙伴在动物保护研究。其他CoVIC研究人员正在努力了解中和抗体与免疫系统协调反应。

有些人觉得最糟糕的大流行的日子早已远去,但美国人继续死于COVID-19,和世界各地的许多人不接受COVID-19疫苗多年。

“我们有这样一个庞大的人口在美国和世界各地不接种疫苗,”Schendel说。“如果我们能够设计出更好的单克隆抗体疗法,将会有治疗。”

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