早期候选药物减少帕金森病的缺陷
犹他大学健康科学家发现了一种分子，可以减缓细胞产生α -突触核蛋白，这种蛋白质会在帕金森病患者的大脑中形成有毒的聚集物。它的发现指向了一种治疗这种疾病的新策略，并有可能阻止其发展。
由神经学副教授丹尼尔·斯科尔斯博士领导的研究人员在《美国医学杂志》上报道了这种被称为A-443654的分子生物化学杂志．
全世界有超过1000万人患有帕金森症疾病这是一种神经退行性疾病，会导致运动和平衡方面的问题。这些症状随着疾病的发展而恶化，是由于大脑中产生多巴胺的神经元的损失。模仿多巴胺或提高大脑中神经递质水平的药物可以帮助控制症状。但现有的治疗方法并不能消除这种疾病或阻止其发展。
当研究人员为患者寻求更好的选择时，许多人都把目光投向了α-突触核蛋白．在健康的大脑中，α -突触核蛋白被认为有助于神经细胞的交流。但在患有帕金森病和某些其他神经退行性疾病(包括路易体痴呆和多系统萎缩)的患者中，α -突触核蛋白分子会相互粘附，并在神经元内形成异常聚集。当蛋白质结合成细长的原纤维和更大的聚集体时，它会干扰细胞的健康，科学家们怀疑，最终会杀死它们。
虽然帕金森病神经元死亡的确切原因尚不清楚，但α -突触核蛋白似乎是一个重要的刺激因素。“大多数帕金森病的特点是α -突触核蛋白过多，”斯科尔斯解释说。“普遍的想法是，如果你降低它的整体丰度，这将是有治疗作用的。”
斯科尔斯和他的同事们希望通过找到一种方法来控制细胞产生潜在的有毒蛋白质来实现这一目标。Duong Huynh博士是神经内科的研究副教授，他设计了一种进行搜索的新方法。
利用基因编辑工具，他将一种编码萤火虫发光蛋白的基因插入实验室培育的萤火虫中人类细胞当α -突触核蛋白基因活跃时，它就会被打开。在适当的生长条件下，当α -突触核蛋白基因开启时，人体细胞就会发光。当这个基因变得不那么活跃时，光线就会变暗。
Huynh与Scoles, Stefan Pulst，医学博士，神经病学系主任，医学博士，以及国家先进转化科学中心(NCATS)的研究人员合作，将发光细胞投入工作，筛选大量小分子，以研究它们对α -突触核蛋白基因的影响。
在NCATS设施中使用高通量机器人装置进行了数百万次分析，以评估155,885种不同的化合物。从这些分析中发现，a- 443654可能是α -突触核蛋白产生的抑制剂。博士后研究员Mandi Gandelman博士在2018年黄恩博士去世后加入了该项目，他进行了进一步的测试，发现a- 443654不仅降低了人类细胞(包括来自帕金森患者细胞的神经元)中α -突触核蛋白基因的活性，还减少了该基因RNA拷贝转化为α -突触核蛋白的能力。
甘德尔曼说，还有其他迹象表明这种化合物具有治疗潜力。当α -突触核蛋白聚集物积累和生长时，它们会对细胞用来处理破碎、畸形或其他不需要的蛋白质的系统造成压力。Gandelman的实验表明A-443654可以缓解这种压力。这是一个信号细胞不再被高水平的α -突触核蛋白所淹没;它还可能释放那些系统来分解已经形成的聚集物。甘德尔曼说:“我们可以停止生产，但我们也需要降低已经累积的产量。”“这种情况越集中，毒性就越大。”
需要进一步的研究来确定a- 443654本身是否可以发展成为帕金森病或其他涉及α -突触核蛋白聚集物的疾病的潜在治疗方法。与此同时，该团队还计划探索他们的筛选确定为α -突触核蛋白产生的潜在抑制剂的其他分子。
