小细胞群在引发沉默中扮演主要角色的子集MDS遗传病例
在美国,多达187000人应对骨髓增生异常综合征(MDS)损伤骨髓产生健康血液细胞的能力。
在大多数情况下,MDS所致突变血干细胞出现在一个人的生活。这些患者贫血、疲劳、和其他并发症,一个典型的MDS诊断在70岁。然而,大约2%到5%的人与MDS与生俱来的突变,使他们MDS的一种形式,但即使他们没有症状,直到60年代。
2016年,其他科学家证明,这种遗传形式的成人MDS患者分享DDX41基因的突变,但它并没有明显的突变扮演了怎样的角色。现在,一项研究由辛辛那提儿童癌症和血液疾病研究所的专家们,9月1日出版,2021年细胞干细胞解释了它的重要性。
他们的发现是基于广泛的工作发展更准确小鼠模型人类的MDS DDX41突变造成的。疾病的一个重要方面似乎取决于细胞获得额外DDX41的其他副本的突变基因,建立造血干细胞和两个DDX41突变。
研究小组认为这些细胞,在病人的相对少见骨髓,可能会间接影响到其余的骨髓和血液引发异常生产。通过这种方式,这个小细胞群可以成为MDS的司机。他们的研究结果表明,针对这个小细胞群可能导致MDS的治疗以防止某些情况下。
“基本上,这些稀有细胞帮助创造一个骨髓污染环境,反过来允许其他干细胞MDS-related基因突变的繁荣,”Daniel Starczynowski说博士,这项研究的资深作者。“如果没有这些触发细胞,骨髓会让血液细胞通常在病人的生命。”
尽管这项研究集中在MDS,类似类型的串音的不同组合突变的细胞之间可能在其他疾病中发挥作用。
“据我们所知,这是第一个证据表明遗传或新创形式的MDS疾病修饰小克隆可以介导的骨髓,“Starczynowski说。
MDS是什么?
骨髓增生异常综合症包括一组损伤骨髓功能的障碍。大约75%的病例发生在年龄超过60岁的人,但条件也会影响儿童和年轻人。大约3例MDS发展到急性髓系白血病(AML),根据MDS的基础。
有时MDS的放疗或化疗的副作用发生癌症。某些情况下可能会连接到有毒的环境暴露或罕见的遗传性疾病像Fanconi贫血。然而,在大多数情况下,MDS的原因仍然未知。
先进的例MDS需要骨髓移植。没有骨髓移植的平均存活率约6年,但一些患者可以在几个月内死于快速骨髓衰竭。
检测一个沉默触发
Starczynowski和他的同事们一直在研究MDS多年。从其他研究领域,学习后DDX41基因的遗传变异与MDS,团队着手开发小鼠模型,希望了解更多关于基因突变。
“这种额外DDX41突变的细胞不占很大一部分的骨髓。事实上,很难得到组合突变的细胞生长,”蒂姆•Chlon博士说,这项研究的第一作者。“一旦我们意识到在病人骨髓细胞少见,我们认为相声发生这些细胞与其他细胞在骨髓中可能发挥作用在疾病发作。”
老鼠实验显示,造血干细胞与突变DDX41基因的两个副本都有缺陷的机械(称为核糖体)制造新蛋白质。这可以防止干细胞增殖,形成正常数量的新鲜血液细胞。由于这些细胞不繁殖效率,他们自己不会引起骨髓衰竭,但他们影响的其他细胞骨骨髓,导致效率低下血细胞生产。
这个过程可能有助于解释为什么这个子集的MDS患者会感觉完全正常成年晚期条件突然发生之前。
下一个步骤
该研究小组计划进一步的研究来确定目标细胞与小克隆DDX41突变将会改变MDS在小鼠模型的过程中,如果成功,可能会导致潜在的人类药物开发。
研究结果也可以作为跳板其他研究寻找类似的可能被忽视的小细胞群之间的串扰和更丰富的追随者。
