研究确定了治疗肥胖全身炎症的潜在靶点
芝加哥大学和印第安纳大学的研究人员领导的一项研究已经确定，一种名为elF5A的蛋白质是肥胖巨噬细胞炎症的必要因素。阻断修饰和激活elF5A的酶DHPS，可以减少小鼠的炎症，改善葡萄糖控制。该研究发表于9月7日细胞代谢．
DHPS是一种保守蛋白，这意味着它存在于从细菌到人类的许多不同动物物种中。它主要在酵母和其他培养细胞中进行研究。虽然Rhagu Mimira医学博士的实验室多年来一直在研究DHPS，但对其在疾病中的作用知之甚少炎症或肥胖。印第安纳大学前博士后学者Emily Anderson-Baucum博士说:“当我以博士后身份加入实验室时，我很有兴趣看看DHS通路是否可能是促进胰腺炎症的共同线索，就像Mirmira博士的实验室所显示的那样，以及在脂肪组织元炎症的设置中。”
研究人员专注于对e1F5A蛋白的下游影响，DHPS通过修饰赖氨酸氨基酸来激活e1F5A蛋白，以产生一种罕见的氨基酸，称为hypusine。一旦被激活，elF5A会影响mRNA的翻译，从而影响细胞增殖、分化和凋亡等过程。重要的是，elF5A参与了与炎症相关的mrna的翻译。mrna的翻译方式会影响细胞内表达的蛋白质，进而影响细胞的功能。
芝加哥大学医学教授Mirmira说:“由于ElF5A对mRNA翻译的影响，它在其他蛋白质的产生中很重要，但它只在细胞处于应激状态时才会这样做。”“这通常是保护性的，但如果压力持续下去，保护过程可能会变成破坏性的，最终会杀死细胞。肥胖就是一个例子，环境往往会给我们的细胞施加很大的压力，这会引发这些通常不会被触发的炎症途径。所以，我们想确定这两种蛋白质在肥胖中起什么作用，特别是在巨噬细胞我们知道这些细胞在肥胖的炎症中起着作用。”
研究人员发现，在喂食高脂肪饮食并变得肥胖的小鼠中，DHPS的表达和激活形式的elF5A - elF5A有所增加忧郁-在脂肪组织中的巨噬细胞中富集。巨噬细胞是白细胞的一种，在免疫系统中通过吞噬和处理外来和死亡细胞发挥作用。elF5A表达增加忧郁导致炎性巨噬细胞数量增加。
Mirmira说:“我们假设这种上调是不适应的，所以我们认为如果我们阻断小鼠的DHPS，我们就可以阻止这一过程。”“当我们阻断这种酶时，我们能够改变巨噬细胞的行为方式。他们的行为不再具有煽动性。即使这些动物变胖了，它们也没有表现出代谢功能障碍，也没有出现高血糖。”
当研究人员通过研究免疫系统来研究其机制时细胞他们发现，通过去除DHPS，炎症巨噬细胞中的mRNA翻译整体减少，一些与炎症相关的蛋白质分泌减少。在小鼠实验中，研究人员只能在巨噬细胞中敲除DHPS，并发现这样做可以减少炎症，改善血糖控制，尽管小鼠在喂食高脂肪饮食后仍然会变得肥胖。
Mirmira说:“这些结果使我们能够将单纯的体重增加与肥胖患者经常出现的糖尿病分离开来。”“简单地敲除巨噬细胞中的酶就足以产生效果。”
Mirmira说，这些结果有力地证明了巨噬细胞对肥胖中出现的炎症的发展至关重要，解决这种炎症可能是治疗肥胖及其并发症的关键组成部分。“我们知道，在高脂肪饮食中，巨噬细胞更容易发炎，”他说。“DHPS酶似乎是引发这些巨噬细胞炎症的触发器。所以，没有这种酶，就不会有炎症的后果。”
研究人员惊讶地发现，一种酶在巨噬细胞的行为方式中起着关键作用。Mirmira说:“有很多蛋白质参与炎症，我们似乎已经将其浓缩为一种起关键作用的蛋白质。”
接下来的步骤将是更好地了解完整的途径，包括DHPS酶和elF5A，并看看是否有可能开发出一种能够阻断人类DHPS酶的小分子。“肥胖和高脂肪饮食——这两种在美国都很常见——对身体不利，”Mirmira说。“这意味着，如果你肥胖，我们知道你的脂肪组织可能非常炎症，并创造了一个可能导致糖尿病的环境。胰岛素是一种治疗糖尿病的方法，但它并不能解决肥胖的潜在病理问题。因此，开发一种可以阻断DHPS的小分子可能是治疗这种炎症的更直接的选择。”
该团队已经在研究至少一种已经被FDA批准用于人类的小分子，它可以阻断DHPS上游的一种酶，他们认为这种小分子可能能够阻断相同的途径，因此可能是一种更容易、更快的治疗途径。开发这样一种治疗方法可以为肥胖及其相关糖尿病的管理提供新的机会。
“肥胖是一个复杂的问题，”Mirmira说。“人们可能认为肥胖是错误选择的问题，但事实远比这复杂。这涉及到遗传和环境因素。这项工作告诉我们，并非所有肥胖的后果都是不可避免的。虽然我们还需要解决其他方面的问题肥胖例如，我们如何改变我们的行为和饮食，我们还需要考虑如何最大限度地减少肥胖患者的并发症。肥胖不会在一夜之间消失，一半的美国人要么超重，要么肥胖。这是一个巨大的数字。在这些情况下，找到控制血糖和治疗糖尿病的好方法对人群和医疗系统至关重要。”
进一步探索
