图1:Pten缺失加剧aP2-Cre;SmoM2 FN-RMS发展。培育策略，以产生ASPWT, ASPcHet和ASPcKO小鼠。b ASPWT (n = 23)、ASPcHet (n = 42)和ASPcKO (n = 18)肿瘤的Kaplan-Meier无瘤生存率(P < 0.0001)。c ASPWT (n = 11)和ASPcKO (n = 12)小鼠P12处的肿瘤块(P = 0.0052)。d ASPWT (n = 16)和ASPcKO (n = 16)肿瘤DESMIN、MYOD1和MYOGENIN (MYOG)的H&E和IHC染色的代表性组织学。比例尺，25 μm。e, f具有代表性的Ki67 IHC (e)和定量(f)在ASPWT (n = 9)和ASPcKO (n = 7)肿瘤(每个基因型十个随机视野)(P = 0.0029)。比例尺，25 μm。g在ASPWT (n = 3)和ASPcKO (n = 3)肿瘤中具有代表性的PTEN IHC。比例尺，25 μm。 h Kaplan–Meier tumor-free survival curve of subcutaneous flank allografts of ASPWT (n = 11) and ASPcKO (n = 7) tumors (P < 0.0001). i Representative histology of ASPcKO (n = 3) allografts by H&E staining and IHC for DESMIN, MYOD1, and MYOG. Scale bar, 25 μm. All pairwise comparisons determined by unpaired, two-tailed Student’s t test. Kaplan–Meier survival curves analyzed with Mantel–Cox log-rank test. **P < 0.01, mean ± SEM. Credit: DOI: 10.1038/s41467-021-25829-4
圣裘德儿童研究医院的科学家们揭示了肿瘤抑制基因PTEN在小儿横纹肌肉瘤中发挥的重要作用。这项研究强调了一种可能的新治疗方法。这项研究发表在今天的《自然通讯．
在这项研究中，研究人员发现PTEN表达的降低会使肿瘤更具侵袭性。这项工作还揭示了PTEN控制转录因子，如PAX7横纹肌肉瘤细胞的身份。研究结果还表明，PAX7的缺失与肿瘤细胞死亡有关，这表明该蛋白是一种潜在的治疗靶点。
横纹肌肉瘤是一种类似骨骼肌的软组织癌。它是儿童最常见的软组织肉瘤类型。大多数横纹肌肉瘤发生在10岁以下的儿童，有些儿童甚至出生时就患有横纹肌肉瘤。
横纹肌肉瘤要么与PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1有融合癌蛋白(两个基因异常聚集并产生有问题的蛋白质)，要么融合阴性。融合阴性横纹肌肉瘤在基因上是多样化的，测序还没有发现一个特定的驱动突变。
“我们从根本上感兴趣的是正常的发育过程是如何被劫持，从而引发儿童癌症的，”通讯作者、圣裘德肿瘤科医学博士Mark Hatley说。“通过在我们的小鼠模型在美国，通过引入这种跨越大多数肿瘤的异常，我们生成的肿瘤更忠实地概括了儿童所患的横纹肌肉瘤。”
转录因子是治疗的一个弱点
通过观察甲基化数据，某些基因表达的多少(或少)，其他人的研究发现，肿瘤抑制基因PTEN的表达降低在融合阴性横纹肌肉瘤中很常见。
“当我们检查肿瘤时细胞在我们的野生型模型中，我们发现PTEN主要在细胞核中，这不是我们预期的位置，”Hatley说。“这向我们表明，PTEN在转录控制和基因调控．"
Hatley和他的团队专注于PTEN和两个转录因子dbx1和PAX7之间的关系。研究人员发现了DBX1的高表达，这在以前从未被认为与癌症有关。他们还发现PAX7的高表达，在正常骨骼肌发育中起着已知的作用。他们发现PAX7参与调节和激活DBX1。
研究人员发现，用PTEN删除Pax7会改变细胞的身份，改变细胞如何知道自己是什么以及如何行为。科学家观察到从骨骼肌到平滑肌的细胞发生了变化。
研究结果表明，除了PTEN缺失导致更具侵袭性的肿瘤外，增强PAX7表达PTEN缺失保持了横纹肌肉瘤细胞的特性。
“这项工作表明，转基因小鼠模型可以为不同的肿瘤抑制因子如何改变肿瘤起始的动态提供见解，”第一作者、圣裘德肿瘤科凯西·兰登博士说。“我们的研究结果表明，PTEN不仅在控制基因表达的细胞核中，它实际上决定了横纹肌肉瘤中肿瘤细胞的命运，它对维持至关重要肿瘤细胞的身份。”
兰登补充说:“当我们观察人类横纹肌肉瘤细胞，取出PAX7后，细胞死亡。”“这种PTEN-PAX7关系是维持它们存在所必需的。”
这些发现强调了PAX7可能作为治疗横纹肌肉瘤的分子靶点的潜在作用转录因子变得可用。
更多信息:Casey G. Langdon等人，PTEN和核心依赖因子PAX7之间的综合重要性决定了横纹肌肉瘤的身份，
自然通讯(2021)。
DOI: 10.1038 / s41467 - 021 - 25829 - 4
引用:控制横纹肌肉瘤细胞身份为可能的治疗提供线索(2021,9月17日)检索于2022年9月16日从//www.pyrotek-europe.com/news/2021-09-rhabdomyosarcoma-cell-identity-clues-treatments.html
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