控制横纹肌肉瘤细胞的身份为可能的治疗提供线索

圣裘德儿童研究医院的科学家们揭示了肿瘤抑制基因PTEN在儿童横纹肌肉瘤中扮演更重要的角色比以前欣赏。这项研究强调了可能的新治疗方法。这项研究发表在今天自然通讯。

在这项研究中,研究人员表明,减少PTEN的表达使肿瘤更咄咄逼人。工作还透露,PTEN PAX7管理等控制转录因子横纹肌肉瘤细胞的身份。研究结果还表明,失去PAX7与肿瘤细胞死亡,表明蛋白质作为潜在的治疗目标。

横纹肌肉瘤是一种软组织癌症就像骨骼肌。它是儿童最常见的软组织肉瘤。大多数情况下的横纹肌肉瘤发生在10年以下的儿童,甚至有些孩子出生。

横纹肌肉瘤,要么有一个融合癌蛋白(当两个基因一起异常并创建问题蛋白质)PAX3-FOXO1 PAX7-FOXO1或fusion-negative。Fusion-negative横纹肌肉瘤是基因多样化,测序并没有找到一个特定的司机突变。

“我们从根本上感兴趣的正常的发育过程是如何被劫持儿童癌症,”说通讯作者马克·哈特利医学博士博士,圣裘德肿瘤学。“通过PTEN在敲门小鼠模型,我们生成的肿瘤更忠实地概括横纹肌肉瘤,孩子们通过引入这个异常,跨越了多数的肿瘤。”

转录因子作为治疗的一个漏洞

通过观察甲基化数据,多少(或小)特定的基因表达,其他的研究发现,减少肿瘤抑制基因PTEN的表达中常见fusion-negative横纹肌肉瘤。

“当我们看了看肿瘤细胞我们的野生型模型,我们发现PTEN主要在细胞核,这不是我们所期望的,”哈特利说。“这表明,PTEN在转录控制和贡献基因调控。"

哈特利和他的团队关注PTEN和两个转录factors-DBX1和PAX7之间的关系。研究者发现高表达DBX1,从未与癌症有关。PAX7他们还发现高表达,一个已知的作用在正常骨骼肌的发展。他们表明PAX7参与调节和激活DBX1。

研究人员发现,删除Pax7 PTEN改变了细胞的身份,一个细胞如何知道它是什么以及如何表现。科学家们观察到的变化从骨骼肌、平滑肌细胞。

研究结果显示,除了PTEN损失导致更激进的肿瘤,增强PAX7 PTEN表达损失保持横纹肌肉瘤细胞的身份。

“这项工作表明转基因小鼠模型可以提供深入了解不同的肿瘤抑制可以改变肿瘤起始的动力学,”第一作者凯西兰登说,博士,圣裘德肿瘤学。“我们的发现表明,PTEN不仅在细胞核控制基因表达,它实际上决定命运的横纹肌肉瘤的肿瘤细胞,它是至关重要的维持肿瘤细胞的身份。”

“当我们看着人类横纹肌肉瘤细胞,拿出PAX7,细胞死亡,”兰登说。“这PTEN-PAX7关系是完全需要维护他们的存在。”

这些发现强调如何PAX7可能有潜在的分子靶向治疗作为therapeutics-based横纹肌肉瘤转录因子变得可用。