在KRAS抑制剂中加入ErbB酪氨酸激酶抑制剂可能有助于避免肺癌对先前治疗的耐药性

根据在2021年10月7日至10日举行的AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗虚拟国际会议上发表的Ib期研究CodeBreaK 101的中期结果，KRAS抑制剂sotorasib (Lumakras)与泛erbb酪氨酸激酶抑制剂afatinib联合用于治疗KRAS突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者是可行的，这些患者的疾病在先前的治疗方法(包括单独使用KRAS抑制剂)中进展。

“直到最近，KRAS一直被认为是一个不可药的靶点，美国食品和药物管理局批准了第一个KRAS G12C直接抑制剂sotorasib，这是肺癌靶向治疗的一个重要里程碑，”演讲嘉宾David R. Gandara医学博士说，他是加州大学戴维斯综合癌症中心医学荣誉教授和胸部肿瘤科主任。“虽然对sotorasib的反应，无进展生存总体生存期高于之前标准护理疗法，以sotorasib为骨干的联合疗法可能提高疗效结果并避免耐药性。”

该研究是CodeBreaK 101的一部分，这是一项多臂主试验，评估各种靶向和非靶向抗癌药物与sotorasib联合使用。

通过扩增、突变或过表达激活表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶ErbB/HER家族被认为是KRAS抑制的潜在抗性机制。Gandara补充说:“作为泛her家族抑制剂，阿法替尼是唯一有资格作为sotorasib的首选合作伙伴，并在临床前研究中显示出最佳的联合活性。”

本研究招募了KRAS p. g12c突变的晚期NSCLC患者疾病进展之前的治疗，包括KRAS G12C抑制剂。他们每天用索托拉西布和阿法替尼治疗一次，以评估安全性、耐受性和疗效。

在截至2021年7月登记的33例患者中，10例接受960 mg索托拉西布和20 mg阿法替尼(队列1)，23例接受960 mg索托拉西布和30 mg阿法替尼(队列2)。中位治疗时间为64天。

甘达拉说:“联合用药的副作用与之前关于每种药物的报告一致，没有观察到意外的毒性。”报道的最常见的治疗相关不良事件(trae)是胃肠道(腹泻、恶心和呕吐)。在每个剂量队列中，30%的患者发生了严重的trae，其中腹泻最为常见。

据Gandara报道，客观缓解率，即完全缓解(CR)或部分缓解(PR)患者的百分比，在队列1中为20.0%，在队列2中为34.8%。疾病控制率，即CR、PR或稳定疾病(SD)患者的总比例，在两个队列中分别为70.0%和73.9%。在5例接受过sotorasib治疗的患者中，3例患有SD, 1例病情进展，1例因不良事件退出研究。

Gandara说:“sotorasib/afatinib联合治疗显示出抗肿瘤活性，包括对先前仅使用sotorasib进展的患者的高度疾病控制，这为将HER家族抑制剂与KRAS抑制剂联合使用提供了原理证明。”

Gandara及其同事有兴趣进一步评估sotorasib + afatinib和/或其他HER家族抑制剂。“与单药sotorasib治疗相比，联合使用这些药物是否会导致不同的耐药情况的信息将非常重要，这些研究正在进行中。”

该研究的一个局限性是需要更长的随访才能确定联合用药的全部效果。