类似药物的分子指向癌症治疗的新策略
十年前，基因组测序显示了一个很大的惊喜：大约50％的人类癌症与所谓的表观遗传调节剂中的突变有关，这些突变控制了基因的活性。
在一项新研究中细胞化学生物学，由USC的Oliver Bell和北卡罗来纳大学教堂山分校的Stephen V. Frye领导的科学家团队开发了一种类似新药的分子，可以抵消突变的表观遗传调节剂的影响，众所周知，这些分子可以推动某些类型的驱动包括淋巴瘤在内的癌症。
在健康细胞，表观遗传调节剂起着至关重要的作用：在指导正常人类发展的精确策划序列中打开和关闭数百个基因的活性。
这些表观遗传调节剂EZH2之一控制特定基因的瞬时失活，以允许免疫成熟细胞。但是，突变的EZH2可能会导致对这些基因的持续抑制，从而阻止免疫细胞从正常发展并最终导致他们转变为癌变的恶性肿瘤。
好消息是，与许多其他类型的突变相反，表观遗传调节剂中引起癌症的突变可能通过治疗药物可逆。考虑到这一点，第一作者Junghyun L. Suh和研究团队着手设计一种类似药物的分子，以扭转EZH2的癌症引起癌症的基因抑制。
Suh和她的同事开始考虑EZH2控制基因抑制的机制。EZH2充当“作家”，标志着哪些基因将被抑制。第二个名为CBX8的表观遗传调节器用作“读取器”，可以解释这些抑制性标记，并招募了实际上关闭的其他调节机制基因。
与作者相比，读者CBX8似乎对癌细胞的增殖同样至关重要，但对于健康细胞的功能更为可观。这意味着，针对读者的药物预计将对整个患者体内的健康细胞产生较少的毒性副作用。
为了特别针对CBX8，研究人员首先设计了小鼠干细胞在其中，他们可以轻松筛选大量药物样分子。这些设计干细胞依靠CBX8读取EZH2沉积的标记来抑制产生可见的绿色荧光蛋白（GFP）的基因。如果干细胞显示出Telltale Green Glow的激活，科学家知道，类似药物的分子成功阻止了CBX8阅读抑制性标记。
然后，研究人员将他们对CBX8的知识分解为类似药物的几个迭代分子这是针对这个特定读者的。他们考虑了CBX复杂的蛋白质结构，以及与DNA结合并读取抑制性标记的方式。当他们成功地合成在工程小鼠细胞中效果很好的有效分子时，他们继续进行人类癌细胞的测试。
这项研究的共同对应作家奥利弗·贝尔（Oliver Bell）说：“当我们将人类淋巴瘤和结直肠癌细胞暴露于实验室中新合成的类似药物样分子时，恶性细胞停止增殖并开始像健康细胞一样行事。”生物化学助理教授和分子医学，以及USC凯克医学院的干细胞生物学和再生医学，以及USC Norris综合癌症中心的成员。
“我们的CBX8靶向分子具有迄今为止在阻止读者功能方面看到的最有力的效果，”弗雷德·埃瑟尔曼（Fred Eshelman）杰出教授兼联合导演弗雷德·弗莱（Stephen V. Frye）补充说。北卡罗来纳大学教堂山分校综合化学生物学和药物发现中心。“这为探索相关的途径打开了癌症疗法，以及增强我们对正常人类发展中表观遗传调节的理解。”
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