一种靶向癌细胞酸性环境的肽-药物结合物可能提高免疫治疗的疗效
根据2021年10月7日至10日举行的AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗虚拟国际会议上公布的结果，一种靶向癌细胞酸性环境的肽-药物偶联物增强了免疫检查点抑制剂在临床前癌症模型中的疗效。
免疫检查点抑制剂通常与化疗结合，但与化疗相关的骨髓抑制会降低免疫治疗的疗效，Cybrexa Therapeutics的生物学副主任Sophia Gayle博士解释说。化疗也与各种毒性有关，由于它的影响非癌症细胞．
CBX-12是一种肽-药物结合物，可将exatecan(一种强效细胞毒素)传递给低pH值环境下的细胞，这是所有癌症类型的特征。CBX-12利用一种独特的pH值低插入肽(pHLIP)变体，在低pH值存在时经历构象变化，使肽能将exatcan输送到细胞内。
“CBX-12的新奇之处在于它针对酸性，这是所有肿瘤的普遍特征，”Gayle说。“因此，我们能够选择性地向更广泛的患者群体中的癌细胞提供一种有效的抗癌治疗，而不是主要局限于肿瘤表达高水平靶抗原的患者的抗体-药物结合物。”
她补充说，选择性靶向癌细胞还避免了与其他非选择性影响正常细胞的疗法相关的毒性。Gayle和他的同事最近证实，在临床前癌症模型中，使用CBX-12治疗不会引起骨髓抑制。“由于CBX-12不会导致骨髓抑制，我们假设将CBX-12与免疫疗法相结合可能是一种有前途的治疗策略，”她指出。
在这项研究中，Gayle和同事使用结直肠癌小鼠模型来评估CBX-12治疗对PD-1和ctla4靶向免疫检查点抑制剂疗效的影响。接受联合治疗的小鼠表现出明显的延迟肿瘤的生长与单独使用免疫检查点抑制治疗的小鼠相比，改善生存率和肿瘤完全消退。当CBX-12与PD-1抑制剂联合使用时，肿瘤生长延迟时间延长了4倍，当与CTLA4抑制剂联合使用时延长了10倍。
此外，经历了完全肿瘤消退的小鼠在肿瘤复发后表现出长期的免疫记忆。注射cbx -12治疗肿瘤细胞进入小鼠体内导致抗肿瘤免疫作用肿瘤表明CBX-12诱导免疫原性细胞死亡。
Gayle说:“我们的结果表明，结合CBX-12和免疫检查点抑制剂可以扩大免疫疗法对正常情况下没有反应的肿瘤的益处。”他指出，这可以使广泛的患者受益，80%的患者的肿瘤对免疫检查点抑制剂单独没有反应。
该研究的一个局限性是所有实验都在临床前模型中进行;因此，需要进行更多的研究来了解治疗对患者的影响。目前正在进行一项I期临床试验，以确定CBX-12的安全性和建议的II期剂量。
