一个潜在的联合治疗乳腺癌脑转移
路德维希癌症研究所的一项研究已经确定和功能型验证组合治疗乳腺癌脑转移的一种常见的,通常致命的恶性肿瘤的表现。联合治疗,在最新一期的报道自然癌症,目标肿瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞(tam),免疫细胞内发现脑转移,癌细胞可以操纵来支持他们的生长和存活。
由路德维希洛桑Johanna乔伊斯和御马克莱姆和丽莎Sevenich Georg-Speyer-Haus研究所肿瘤生物学和实验治疗,在法兰克福,这项研究还描述了TAM-targeted治疗,抑制信号蛋白最初名为CSF1R-is有效但最终培养的适应性抗性机制免疫细胞。机制,从事另一种信号通路在tam集中在一个名为CSF2和蛋白质的分泌蛋白因子,帮助传输信号,STAT5,复苏肿瘤的生长通过促进基因的表达参与炎症和创伤修复。研究人员表明,阻止这种信号通路与CSF1R抑制显著延长生存breast-to-brain转移的小鼠模型。
“有一个紧急的,未满足的需要有效的治疗脑转移,”乔伊斯说,路德维希癌症研究所的成员,洛桑。“当前疗法可以缓解这些肿瘤的一些副作用,但他们不明显延长患者的生命。我们的研究指出rationally-devised联合治疗从事一个抗癌免疫反应,同时削弱了抵抗机制,我们已经表明,可以开发的初始治疗,CSF1R抑制。”
乔伊斯实验室曾探讨了tam的目标与主要相关大脑tumors-specifically gliomas-using CSF1R抑制剂,其活动是至关重要的细胞。这些研究表明,CSF1R抑制显著延长生存在临床前这些肿瘤的小鼠模型。值得注意的是,乔伊斯的研究小组发现,治疗并没有导致死亡的tam在这些小鼠模型,而是在他们的“再教育”抗肿瘤免疫的制剂。同一CSF1R抑制剂(BLZ945)乔伊斯实验室用于临床前研究目前正在评估在一个早期阶段一系列实体肿瘤患者的临床研究,包括恶性胶质瘤。
乔伊斯,克莱姆Sevenich和他的同事想要检查CSF1R抑制剂是否会有类似的影响在tam乳房cancer-brain转移,并从临床前研究获得关键的见解如何治疗可能在病人长期上演。
他们的报告自然癌症出版与CSF1R抑制剂治疗、BLZ945最初建立乳房cancer-brain转移,减少经济增长停滞了好几周,诱导一些脑部肿瘤在小鼠模型建立的回归。然而,CSF1R抑制导致所有的杀戮,但tam的子集,不是他们改造成一个有效的抗肿瘤免疫,神经胶质瘤的发生。从长远来看,tam的治疗也引发了适应性变化驱动炎症,导致周围神经组织损伤脑转移。
后续分析显示,tam有补偿的封锁CSF1R信号通过相关CSF2轴开启另一个信号的受体(CSF2R)和由STAT5在细胞内。抑制剂的研究人员发现,结合BLZ945 STAT5信号(或一个anti-CSF2抗体)经久地停滞乳房的生长癌症脑转移的小鼠模型。STAT5抑制也停止了相关的炎症和逆转神经损伤与CSF1R抑制这些转移性肿瘤。它另外重新编程tam为抗肿瘤状态。
“我们的研究结果揭示的潜在风险释放促炎症反应在脑转移CSF1R抑制并提出一个令人信服的策略来克服这种自适应抵抗机制,”乔伊斯说。“这些发现有重要的转化影响的努力修改治疗脑部肿瘤的免疫微环境,展示重要有了更细致的了解每个肿瘤类型的独特景观在设计这些理性的组合治疗策略。”
