恢复正常的睡眠减少淀粉样β蛋白积累在阿尔茨海默病小鼠模型
![The white line represents a hypnogram that indicates what state the brain is in during your sleeping time: active wake, quiet wake, rapid eye movement (REM) sleep, or slow wave sleep (SWS). In normal animals (and humans), it is typical to fluctuate between different states over the course of your sleeping time. Activity of the thalamic reticular nucleus (TRN) is critical during sleep, as it helps maintain stable sleep states and promotes the pattern of neuronal activity that underlies SWS. (Bottom left) However, in mice and patients with Alzheimer’s disease (AD), the activity of the TRN is lower than normal. When the TRN is not active, sleep becomes fragmented. In addition, there is less time spent in SWS, the deep restorative sleep during which the brain clears out toxins and metabolites produced throughout the day. Over time, the reduced levels of SWS lead to accumulation of the A peptides that form plaques associated with AD, and contribute to disease progression. (Bottom right) Therapeutic activation of the TRN in AD mice restored sleep maintenance and enhanced SWS, effectively normalizing the sleep patterns of the mice. Activating the TRN each day when the mice went to sleep led to sustained improvement in sleep, and reduced the accumulation of plaques in the brain, effectively slowing disease progression. Credit: Jeannie Chin and Rohan Jagirdar 恢复正常的睡眠减少淀粉样β蛋白积累在阿尔茨海默病小鼠模型](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2021/restoring-normal-sleep.jpg)
多个在人类和小鼠模型的研究表明,睡眠中断提高阿尔茨海默病(AD)的风险增加的积累disease-relevant蛋白质如淀粉样β蛋白(a -β-淀粉样蛋白)在大脑中。在最近的研究中,贝勒医学院的研究员领导的研究小组发现,在阿尔茨海默病动物模型,恢复正常睡眠恢复正常的活动丘脑网状核(的环境),一个大脑区域参与维护稳定的睡眠,减少大脑的a -β-淀粉样蛋白斑块的累积。
发表在《科学转化医学研究表明,环境,不仅可以发挥以前没想到的驱动作用与阿尔茨海默氏症相关的症状,而且恢复其正常活动可能是一个潜在的治疗方法对于这个严重的条件。
在广告的环境是安静的
“我们的兴趣研究阿尔茨海默病的环境在开始时,我们观察到在一个动物模型环境活动普遍降低的环境活动相比,动物没有条件,”博士说通讯作者珍妮的下巴,神经科学副教授贝勒。
当我们睡觉时,环境是一般比清醒时更活跃,下巴解释道。这的环境活动增加减少了外围的感官信息的感知。因此,当我们睡觉时,我们通常没有意识到声音、灯光和其他感觉,这帮助我们得到一个好觉。
“观察的环境在我们的动物模型比动物没有条件不太活跃,我们调查的可能性,一个安静的睡眠环境可能是一个原因中断在老年痴呆症患者常见疾病,”第一作者Rohan Jagirdar博士说,一个老师在下巴实验室。
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研究人员开始通过确定阿尔茨海默病小鼠是否会醒来通常没有这种疾病的小鼠在正常睡眠时间。使用无线系统记录动物的大脑活动,研究人员发现,实际上,这些患老年痴呆症的老鼠醒来比non-Alzheimer次50%的老鼠。此外,患老年痴呆症的老鼠有低于正常的慢波睡眠,深的恢复性睡眠期间废物和代谢物清除来自大脑。这是观察到疾病进展的早期阶段,在动物发达内存赤字。
“这一发现是有关人类状况,研究表明,睡眠碎片和其他睡眠障碍认知正常的人与阿尔茨海默病的风险增加有关,“下巴说。“当广告老鼠长大,达到大约三到五个月,他们的睡眠继续被破坏,他们还提供内存赤字。”
安静的环境与a -β-淀粉样蛋白斑块负荷
AD动物模型,测量水平的a -β-淀粉样蛋白在大脑中开始出现时,老鼠达到大约一个月的年龄,开始存入斑块了大约6个月的年龄。
“我们评估是否睡眠破碎的慢波睡眠和减少我们在AD小鼠模型观察可能与a -β-淀粉样蛋白在后期的积累有关,通过检查在6到7个月大的老鼠,”Jagirdar说。“我们发现,睡眠碎片的大小直接相关的大脑斑块负荷在六个月大的老鼠。”
总的来说,这些发现表明AD小鼠睡眠中断,可能会影响蛋白质的积累参与疾病进展。
此外,下巴,Jagirdar及其同事分析了患者的尸检组织阿尔茨海默病,轻度认知障碍或这些条件。他们发现,当他们发现在老鼠模型中,神经元在阿尔茨海默氏症患者的环境已经不活跃的迹象,与对照组相比。此外,AD患者的大脑最活跃的环境最高a -β-淀粉样蛋白斑块沉积。这些发现支持的可能性减少环境活动之间的关系,增加了广告的致病蛋白的积累。
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可以重新激活的环境改善的条件?
使用chemogenetic系统的技术,它允许一个化学激活特定的细胞,团队达到空前神经元激活在动物模型。单轮chemogenetic激活后TRN, AD-mice醒来的时候少,花更多的时间在慢波睡眠,改善睡眠活动的迹象。
“这是令人兴奋的看到,在收到chemogenetic TRN连续一个月每天的激活,这则广告老鼠显示持续激活TRN神经元,改善睡眠和一致,值得注意的是,下巴说:“减少累积的a -β-淀粉样蛋白。
研究人员指出,尽管这种方法似乎改善睡眠中断和a -β-淀粉样蛋白沉积小鼠模型阿尔茨海默氏症疾病,并不是所有的睡眠障碍涉及的环境。
“睡眠障碍与许多疾病和来自不同的原因,“Jagirdar解释道。”针对的环境可能不是有效的睡眠障碍是由于无关的原因,如阻塞性睡眠呼吸暂停或不宁腿综合症”。
达到新高:“我们的发现支持,选择性的激活是一个有前途的治疗干预改善睡眠障碍和缓慢的积累a -β-淀粉样蛋白在广告,“下巴说。
更多信息:丘脑网状核架构改善睡眠恢复活动,减少Aβ积累在老鼠身上,科学转化医学(2021)。www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abh4284