药物发现研究表明，偏倚受体激动剂可更好地控制哮喘和其他阻塞性肺病

β-激动剂(β-激动剂)是唯一直接打开狭窄的气道，使呼吸更容易的药物数百万人患有哮喘这是一种慢性呼吸道疾病。这些吸入药物激活b₂肾上腺素能受体(β₂AR)作用于气道平滑肌细胞，使其放松，扩张气道，增加气流。

然而，对于相当一部分哮喘患者来说，现有的β-激动剂的有效性不足以打开狭窄的气道，而且随着时间的推移，所实现的临床益处似乎逐渐减弱，使他们不断与疾病作斗争。

“缺乏更有效的治疗方法来治疗或预防呼吸短促是严重至中度哮喘患者的一个主要问题，”Stephen Liggett医学博士说，他是南佛罗里达健康大学(USF健康)莫尔萨尼医学院的研究副院长和医学、分子药理学、生理学和生物医学工程教授。“随着β激动剂的常规使用增加，身体对这些支气管扩张剂变得不那么敏感。”

这一过程被称为过敏反应或药物脱敏，导致哮喘控制不足，从而导致急诊就诊和住院人数增加，影响生活质量并导致急性呼吸暂停经济损失医疗费用增加，旷工旷课。Liggett博士的实验室与全国各地的合作者合作，以了解耐速反应的机制，目的是改进β-激动剂。

在过去的三年里，由USF Health领导的多机构研究团队研究了4000万种化合物，以确定那些激活β的化合物₂AR (β-激动剂)不会引起过敏反应。研究人员发现了一种这样的激动剂，它在结构上不同于所有已知的传统β-激动剂。他们的临床前研究表明，一种不同类型的β激动剂，被称为有偏见的激动剂有望选择性治疗哮喘和其他阻塞性肺病。这种偏向激动剂提供了一种治疗选择，而不会导致这些受体(β₂AR)时，药物按需使用，或长期使用观察到甚至更大的效力损失。

药物发现研究，今天发表在美国国家科学院院刊，由具有生物化学、生理学和计算生物学专业知识的科学家进行。该团队使用由高速、高容量超级计算机驱动的分子建模来定义这种名为C1-S的非典型激动剂是如何工作的分子水平上．

“这是第一个已知的β-激动剂，可以放松气道平滑肌，治疗哮喘，而没有任何可检测到的过敏反应，这代表了哮喘治疗的重大突破，”首席研究员利格特博士说PNAS论文资深作者。

β2-肾上腺素能受体G蛋白偶联受体存在于气道平滑肌细胞调节各种功能。目前用于治疗哮喘的β-激动剂均为无偏见的．这意味着该药同样有利于激活g蛋白信号通路，促进气道平滑肌细胞松弛(从而更容易呼吸)，以及参与β-抑制素(β-抑制素)信号通路，导致意想不到的过敏反应结果。

利格特博士解释说:“β -抑制素是一种蛋白质，它与G蛋白偶联受体相互作用后，开始解除(抑制)受体刺激我们想要保留的临床重要信号通路。”“使用无偏性β激动剂，这些决斗的信号过程本质上是相互竞争的。”

正在进行的研究是设计有偏向的激动剂，以帮助减轻疼痛而不上瘾，并以最小的副作用更好地治疗某些心血管疾病;然而，用于哮喘的偏向nogpcr激动剂仍在开发中。

利格特博士说，研究人员在进行这项大规模研究时，对哪种化合物可能效果最好“没有先入为主的概念”。他们的主要发现包括:

• 在筛选的4000万种化合物中，有12种激动剂激活了靶受体(β₂AR)，刺激循环AMP的产生，导致气道平滑肌松弛。但这12种中只有一种(C1-S)由于受体脱敏而明显偏离了限制气道平滑肌反应(从而限制药物有效性)的β-抑制素信号。
• 通过一系列生化实验，研究人员首次验证了激动剂有可能“分裂信号”由G偶联蛋白受体(β₂基于“增大化现实”技术)。这种分割优先激活或开启a信号通路利格特博士说，这对治疗阻塞性肺病有益，而不是被认为是生理上有害的途径。
• 除了在细胞水平上测量信号外，研究人员还采用了磁扭转细胞术，这是由罗格斯大学的合著者Steven An博士首创的一种方法，用于测量人类气道平滑肌细胞松弛和收缩的变化。所有的生物化学结果都与研究人员预期的生理反应相关——没有脱敏的气道平滑肌松弛。
• 计算机建模和对接是由加州理工学院的研究人员(威廉·戈达德三世博士，现在是研究生Alina Tokmakova)完成的。这些研究有助于识别受体和偏位激动剂C1-S之间的分子接触点;其中一些结合位点之前没有与任何其他激动剂一起被发现，因此指出了这种独特药物的性质的基础。佛罗里达国际大学的马克·朱利亚诺蒂博士收集并维护了4000万种化合物。

利格特博士说，研究人员计划评估他们的主要候选药物C1-S的安全性和有效性，以便在人类中使用。

“每天我们都能看到使用沙丁胺醇(一种β -2受体激动剂，是治疗的基石)的患者出现哮喘症状的突破。当病情加重时，这些症状有时需要住院治疗，使用呼吸机，有时甚至导致死亡，”马里兰大学医学院肺部和重症监护医学部医学助理教授凯瑟琳·s·罗比内特医学博士说，她没有参与这项研究。“一种新的不会引起过敏反应的β -激动剂，就像这项研究中描述的那样，可以提供快速缓解，并为我们治疗哮喘增加一个强大的工具。”

这项研究的共同主要作者是USF健康莫尔萨尼医学院的Donghwa Kim博士和Alina Tokmakova，她目前是加州大学旧金山分校的研究生。