通过改变抗癌药物的用途来阻断高炎症反应
正如我们在COVID-19大流行期间所看到的，严重感染有时会引发过度的炎症反应，其危害不亚于甚至超过感染本身。波士顿儿童医院和布里格姆妇女医院的一项新研究提出了一种潜在的方法，通过改变用途或修改现有的药物来阻止这种高炎症反应。
这一发现可能会导致一种新的治疗方法，不仅用于COVID-19，还用于其他危及生命的炎症疾病，如败血症和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)目前没有特异性治疗方法。
NETs、COVID-19和炎症
COVID-19、败血症和ARDS有一些共同之处:它们都涉及中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)。
那么NETs是什么呢?它们是由DNA和有毒蛋白质组成的网状物，中性粒细胞是免疫系统中的第一反应细胞，它们分泌出这些物质来诱捕细菌或病毒，这是控制感染的最后一搏。(中性粒细胞本身失去了DNA，在这个过程中死亡。)
“NETs是最后一步，”Ivan Zanoni博士说，他是波士顿儿童医院的免疫学研究员，同时也是与布里格姆妇女医院的Jeffrey Karp博士共同参与这项研究的高级研究员。“如果蚊帐出现，这意味着其他对抗感染的手段已经失败。中性粒细胞得到信号，“把你所有的都给它。”
但是制作篮网是有成本的。越来越多的研究表明，net的形成可能导致危险水平的炎症、血块(如在败血症和严重的COVID-19中发现的血块)，并导致严重肺部感染和ARDS中看到的直接组织损伤。
防止中性粒细胞细胞外陷阱的形成
这项由扎诺尼、卡普和第一作者、波士顿儿童医院的瓦伦蒂娜·波利博士领导的新研究提出了一种抑制NETs和阻断潜在致命炎症反应的方法。在《iScience在美国，研究人员发现一种名为ricolinostat的药物干扰了小鼠和人类中性粒细胞以及三种小鼠模型中NET形成的早期步骤。
为了形成NETs，中性粒细胞首先必须释放自己的DNA。这需要一组特殊的酶，叫做组蛋白去乙酰化酶(HDACs)。这有助于打开DNA周围的包装，即染色质。Ricolinostat是一种HDAC抑制剂，阻断两类HDACs, I类和IIb类。
“如果你抑制HDACs，你就不能开放的染色质”,Zanoni说。
如果染色质不能打开，中性粒细胞就不能释放DNA, net就不能形成。在三种小鼠模型——病毒性肺炎、细菌性肺炎和感染性休克模型中，该药物减少了NET的形成并抑制了炎症。它保护了肺炎模型的肺功能，减少了感染性休克造成的伤害，似乎减少了血凝块的形成。
致力于临床试验
Ricolinostat目前正在对几种癌症和糖尿病周围神经病变进行临床试验。由于它已经通过了临床前测试，扎诺尼和卡普希望将其投入临床临床试验用于严重的炎症情况。扎诺尼的实验室有一种改良版的ricolinostat，在阻断NET形成方面也很有前景。
卡普说:“我们的工作有可能立即帮助治疗COVID-19，抑制炎症反应，把它变成一种相对无害的疾病，比如轻度感冒。”抑制NETs是肺部疾病、自身免疫性疾病(如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、糖尿病和癌症)的一种新的治疗策略。”
尽管如此，扎诺尼还是提出了一个警告。“net的存在是因为它们具有保护作用，”他说。“我们必须小心地阻止具有保护作用的生物，避免抑制免疫系统太多了。”
