2021年11月17日

在大脑的小脑，一个抑制饥饿感的新目标

患有Prader Willi综合征(一种遗传疾病)的人胃口很好。即使在饱餐一顿之后，他们也不会感到饱。其结果可能是危及生命的暴饮暴食和肥胖。

根据一项新的研究，它们持续的饥饿在一定程度上是由于大脑小脑信号紊乱造成的，小脑是大脑中负责运动控制和学习的区域。由艺术与科学学院生物学助理教授j·尼古拉斯·贝特利(J. Nicholas Betley)和圣地亚哥Scintillion研究所副教授阿尔伯特·i·陈(Albert I. Chen)领导的一个跨越12个机构的国际研究团队，利用普拉德·威利患者的线索来指导对小鼠的研究，发现了一个小脑神经元子集，它在进食后发出饱腹感。

根据Betley的说法，当研究人员激活这些神经元时，影响的量级是“巨大的”。这些动物的进食频率和普通老鼠一样，但它们的每顿饭都少了50-75%。

“这太令人兴奋了，”他说。“事实上，这太令人兴奋了，我认为它一定是错的。”Betley鼓励他实验室的博士后研究员、该研究的第一作者Aloysius Low进行其他一些实验，以确保效果是真实的。在将近一年的时间里，他们变得信服了。

Betley说:“令人惊讶的是，你仍然可以找到大脑中对基本生存行为至关重要的区域，而这些区域是我们以前从未涉及过的。”“这些大脑区域在强健方面很重要。”

这项工作在期刊中分享自然,表明小脑前深小脑核(aDCN)中的神经元参与了帮助动物调节食物大小的过程。

新地区

自成立以来，Betley的实验室已经揭示了与大脑如何调节有关的各种神经回路食物摄入量．这项工作以及其他研究都暗示了在后脑和下丘脑的控制区域。“但我们也知道，针对下丘脑和后脑的药物并不是真正好的肥胖疗法，”Betley说。

Betley和Chen与研究人类小脑的合作者，波士顿Beth Israel Deaconess医疗中心的Roscoe Brady和马萨诸塞州贝尔蒙特McLean医院的Mark Halko一起讨论了小脑在抑制饥饿方面发挥作用的可能性。两人联系了波士顿布里格姆妇女医院的劳拉·霍尔森(Laura Holsen)，她有一组罕见的数据，包括功能性核磁共振扫描——一种追踪普拉德·威利患者大脑血液流动的方法。霍尔森曾利用这些数据来研究与该疾病的神经回路相关的其他问题，但研究人员重新审视了这些数据，寻找这些患者的大脑对食物的反应与未受影响的组的不同之处。

“小脑跳出来了，”Betley说，“我们都看着它，说，‘这是真的吗?’”

在小鼠身上，单细胞转录组分析证实，aDCN中的一小部分谷氨酸神经元是在进食时被激活的神经元。只激活这些aDCN神经元会导致动物极大地限制它们的食物大小，无论它们之前是被剥夺了食物还是被给予了它们想要的食物。当研究人员做相反的事情，抑制这些相同的神经元时，老鼠吃得比正常情况下更多。虽然减少食物摄入量往往会导致人和动物在以后吃更多的食物来弥补，但受adcn刺激的动物并没有这样做，代谢活动的测量保持稳定。

这一发现非常引人注目，但并没有揭示神经元究竟在做什么。它们是简单地让动物吃得更少，还是帮助它们预测吃多少，或者根据其他反馈来调节饮食?

一个线索来自于这样一个事实:当aDCN神经元被激活的小鼠被给予热量密度低于正常饮食的食物时，它们会比正常情况下吃得更多，以获得相同数量的卡路里。“这告诉我们，这种动物正在计算它摄入的卡路里数量，当它认为它已经吃饱了，它就会停止，”Betley说。

研究小组将注意力集中在被证明由进食激活的aDCN神经元子集上，深入研究了神经元在调节饥饿感和食欲方面的作用饱腹感．在饥饿的动物中，这些神经元在获得食物时迅速而强烈地启动;在喂食的动物中，神经元保持安静。

拼图中的一块

在最后一组研究中，研究人员试图了解aDCN活动如何与大脑中已知的饥饿和饱足回路相吻合。Betley的实验室之前研究了下丘脑中的一组神经元，称为AgRP神经元，当动物处于热量不足时，AgRP神经元会被激活，并负责驱动增加进食。当研究小组在激活aDCN神经元的同时激活这些神经元时，小鼠的食物摄入量仍然显著减少，这表明小脑是下丘脑独立的信号通路。

进食行为也可以由进食的奖励和愉悦所驱动，因此Betley、Low和同事们接下来观察了大脑腹侧纹状体中的多巴胺信号——与神经“奖励”通路相关——是否受到aDCN激活的影响。他们发现，当与进食减少相关的aDCN神经元被激活时，多巴胺就会涌入腹侧纹状体。这很令人困惑，因为多巴胺信号的增加通常会驱使动物寻求更多的奖励。

为了更好地理解多巴胺信号与aDCN活性之间的关系，研究人员在喂食小鼠前一小时激活了小鼠的aDSC神经元。正常情况下，小鼠在进食后多巴胺水平会激增，而adcn激活的小鼠则严重阻碍了多巴胺的增加。

“其他人已经看到，当你激活多巴胺能神经元或者减少多巴胺，动物就会吃得更少，”Betley说。“可能有一个金发姑娘原则，确保你吃得刚刚好。”过多的多巴胺会阻碍后续的反应多巴胺他说，增加奖励，最终改变行为。