新型基因治疗血友病A导致持续表达凝血因子和减少出血事件

根据费城儿童医院(CHOP)研究人员领导的一项新研究，一种针对血友病A的新型基因疗法导致患者缺乏凝血因子的持续表达，从而减少或在某些情况下完全消除疼痛和可能危及生命的出血事件。1/2期临床试验的结果今天发表在新英格兰医学杂志，是第一个在血友病患者接受基因治疗后稳定凝血因子VIII的研究。

“这项研究的结果提供了令人信服的数据来支持当前的方法血友病基因转移确实可以在多年内获得稳定的因子VIII表达，从而达到近疾病改善的效果，”研究的主要作者林赛·A·乔治医学博士说，他是费城儿童医院血液科的临床体内基因治疗主任和主治医生，也是Spark Therapeutics赞助的1/2期研究的首席研究员。“这些数据建立在费城儿童医院数十年血友病基因治疗研究的基础上，该医院一直在寻求为这些患者带来治愈性治疗。”

A型血友病是最常见的遗传性出血疾病，全世界每5000名男性中就有1人患有此病。这种情况是由于一种称为凝血因子VIII (FVIII)的缺失导致的，它会导致不受控制的出血发作，致残的关节疾病，以及死亡风险的增加。目前的护理标准包括定期注射FVIII蛋白以取代缺失的凝血因子，这涉及到日常活动的重要协调，并不能改善患者和家属的关节疾病或死亡风险。

先前的试验表明，使用腺相关病毒(AAV)载体基因疗法使血友病A患者表达FVIII取得了初步成功，目标是一次性改变疾病的治疗。然而，试验参与者在一年后经历了意料之外的显著的FVIII表达下降，并且在后续研究中FVIII水平继续下降，这增加了基因治疗可能无法提供持续的FVIII表达的可能性。

尽管来自其他试验的这些结果，CHOP研究人员和其他机构的同事，包括哈佛医学院、澳大利亚悉尼大学、匹兹堡大学、宾夕法尼亚州立好时医学中心、俄勒冈健康与科学大学和Spark Therapeutics，假设基因治疗诱导的FVIII在肝脏中的表达可以产生安全持久的凝血因子水平，足以预防治疗血友病A。

在一项多中心国际试验中，研究人员将SPK-8011注入18名血友病a男性(年龄18-52岁)，SPK-8011是一种新型重组AAV载体，经工程改造可在宿主肝细胞中产生FVIII，将该组分为4个剂量组，并对其进行长达4年的表达、安全性和初步疗效随访。大多数参与者同时服用了类固醇和实验基因治疗之前的研究表明，许多患者会出现一种免疫反应到AAV载体的外层保护层，导致免疫系统消除载体，反过来，FVIII的表达。

在18名参与者中，没有重大的安全问题。16名参与者在参与试验期间保持FVIII表达。其中12名参与者被跟踪了两年多，随着时间的推移，他们的FVIII活动没有明显下降。总的来说，试验中的男性出血发作减少了91.5%。然而，18名参与者中有2人在载体注射后的一年内失去了表达，这是由于对AAV载体的假定免疫反应，表明类固醇并不能普遍防止表达的丧失。

“这些数据支持我们的假设，肝脏导向的AAV基因治疗是一种长期治疗血友病a的可行方法，”乔治博士说。“未来的研究将旨在进一步改进这项工作，以安全地在所有血友病A患者中达到持续、稳定和可预测的FVIII水平。”