新发现的b细胞淋巴瘤治疗抑制剂

zeste同源物2 (EZH . 2)的强效选择性增强子₂)抑制剂IHMT-EZH₂-115是中国科学院合肥物质科学研究院刘青松教授领导的研究人员最近发现的用于治疗b细胞淋巴瘤的蛋白。

EZH₂是多梳抑制复合体2的酶亚基。作为一个治疗目标对于癌症的治疗，它已被广泛研究。EZH过表达或突变₂已在恶性血液病和实体瘤中被证实。EPZ6438 (Tazemetostat)是首个EZH选择性抑制剂₂由食品和药物管理局(FDA)批准的野生型和突变体。尽管临床成功，但EZH的多样性₂抑制剂在临床前机制和临床病理研究中仍有很高的需求。

在本研究中，从EPZ6438开始，它表现出抗b细胞淋巴瘤的疗效临床前模型，研究人员获得了IHMT-EZH₂-115使用计算机辅助药物设计指导的集中药物化学方法。

根据生化分析，IHMT-EZH₂-115对两种EZH均有较强的抑制作用₂野生型和突变型。同时，对广泛的组蛋白甲基转移酶具有较高的选择性。此外，该抑制剂对携带杂合子EZH的细胞表现出优异的抗增殖活性₂A677G、Y641F、Y641N和Y641S突变。

体内，IHMT-EZH₂-115表现出良好的口服药代动力学特征，并在两种携带EZH的弥漫性大b细胞淋巴瘤小鼠模型中表现出剂量依赖的抗肿瘤作用₂Pfeiffer (EZH₂A677G)和Karpas-422 (EZH₂Y641N)。

这些结果表明IHMT-EZH₂-115可能是EZH潜在的临床开发候选药物₂突变驱动的肿瘤。