研究人员发现了肠道炎症发生和预防的关键途径

炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一种来源不明的慢性炎症性疾病。虽然遗传已被证明与IBD风险有关，但只有少数携带遗传风险变异的人会患此病。这表明其他环境因素在IBD中也起着重要作用。来自德累斯顿再生疗法中心(CRTD)和德累斯顿工业大学医学院的研究人员现在发现了一种导致肠道炎症的新途径。他们展示了人类基因缺陷如何促进肠道炎症细菌触发的易感性。研究人员报告了在这种基因环境下预防小鼠IBD的新疗法的潜力。研究结果发表在杂志上科学免疫学．

已知有超过200个不同的基因组区域调节IBD的风险。然而，这些风险的具体途径和与环境的相互作用基因促进炎症性肠病的因素仍然不为人知。“遗传和环境的相互作用使IBD成为一种非常复杂的疾病。而且，这是一个特别具有挑战性的研究，”德累斯顿工业大学德累斯顿再生疗法中心(CRTD)的研究小组组长塞巴斯蒂安·泽西格教授说，他也是德累斯顿工业大学卡尔·古斯塔夫·卡洛斯·德累斯顿大学医院分子消化病学副教授。

Zeissig教授领导的一个小组研究了x基因连接的凋亡蛋白抑制因子(XIAP)的突变。有这种遗传条件的人中约有30%会发展成IBD，这表明遗传对疾病有很大的影响，但也表明遗传背景只是等式的一部分。蔡西格教授和他的团队研究了XIAP突变，以研究它们之间的串扰是如何发生的遗传缺陷环境因素促进IBD。

一种破坏对细菌免疫反应的基因缺陷

研究人员观察到，人类和小鼠XIAP基因的缺失与Paneth细胞(排列在小肠上的细胞)的缺陷有关。“Paneth细胞对控制微生物群至关重要，”Zeissig教授解释道。“这些细胞产生小分子就像抗生素一样。当这些分子分泌到肠道时，就会杀死细菌。通过这种方式，微生物组的组成得到了控制，细菌也被阻止进入肠道组织。”如果没有具有功能的XIAP基因，Paneth细胞无法产生和释放相同程度的抗菌分子。这反过来又导致了微生物群的不平衡。

基因给枪上膛，而环境扣动扳机

泽西格教授说:“有趣的观察是，尽管有这些缺陷，老鼠却没有患上肠道炎症。”只有在引入一种对普通小鼠无害的特定类型的细菌后，XIAP基因缺陷的小鼠才出现了类似IBD的肠道炎症。“这可以解释为什么大多数有这种基因突变的患者没有发展成IBD。遗传条件导致了易受影响的环境。但最终引发炎症的是接触特定的细菌，”泽西格教授解释说。

新疗法的潜力

在观察到XIAP基因的丢失导致Paneth细胞的损伤和微生物组的失衡后，研究人员决定测试一种可能的干预措施。他们将类似于健康Paneth细胞产生的抗菌分子重新引入带有这种基因的老鼠体内缺陷．这些分子能够预防肠道炎症，即使是在致病细菌存在的情况下。

这些结果提示了个性化IBD治疗的潜在新机会。“抗菌分子是否可以成为潜在的治疗选择还有待观察——不仅对XIAP缺失的个体，也对其他破坏Paneth的ibd相关遗传缺陷的个体细胞泽西格教授补充道。

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