类维生素a治疗可以改善患有罕见遗传病的人的视力
来自马里兰大学医学院(UMSOM)、美国国立卫生研究院国家眼科研究所(NEI)和美国国家耳聋和其他交流障碍研究所(NIDCD)的研究人员利用从患有Usher综合征基因突变的患者和小鼠中产生的数据，记录了患者视力障碍的自然史，并确定了渐进式视力丧失背后的细胞机制。
基于2021年11月9日发表在该杂志上的这些发现eLife在美国，该团队成功测试了一种类视黄酮疗法，可以改善患有Usher综合征的小鼠的视力。研究人员说，现在应该考虑在鄂榭综合征患者身上评估类似的疗法，看看这种疗法是否可能减缓视力下降。
Usher综合征1F型(USH1F)会导致耳聋、进行性视力丧失和平衡问题。在德系犹太人中，每个人都有2%的机会是Usher综合征1F型突变的携带者，约占Usher综合征1型病例的60%。目前还没有批准的治疗方法来防止亚瑟综合征患者的视力丧失或恢复视力。
UMSOM耳鼻咽喉头颈外科和眼科教授Zubair M. Ahmed博士说:“我们在小鼠身上使用的药物可能为改善Usher综合征1F型患者的眼睛健康提供了第一步。”不幸的是，这些药物不能永久治愈视力的丧失，因为这些药物不能修复损伤或防止眼睛的退化。然而，它应该改善这些患者仍然拥有的组织的功能。”
该研究的第一作者，耳鼻咽喉-头颈外科讲师Saumil Sethna博士说:“目前有fda批准的这些类维生素a药物的亲属可用，并通过了临床试验的安全性，以及其他正在II期临床试验的治疗其他类型的视力丧失障碍的药物。”
该团队希望与一家测试这些药物的公司合作，在Usher综合征1F型患者中开展临床试验，看看它是否有助于防止持续的视力下降。
NIDCD分子遗传学实验室主任Thomas B. Friedman博士说:“近20年前在PCDH15基因中发现的一个关键突变是一个关键突破，促进了某种形式的Usher综合征的诊断和携带者筛查，现在导致了对与该综合征相关的视力损失的潜在预防治疗的发现。”“这项工作证明了基础科学研究在推动新型诊断和治疗方法发展方面的价值。”
在本研究之前，只有关于Usher综合征1F型的坊间数据报道，没有任何关于眼部异常随时间恶化的详细数据分析。在21世纪初，这项研究的共同作者，包括NIDCD的Friedman博士，启动了一个Usher综合征的自然史项目，招募了13名Usher综合征1F的研究参与者，跟踪他们伴随失明的20年或更长时间的自然进展。艾哈迈德博士当时是弗里德曼博士实验室的博士后。医学博士Wadih Zein是NEI眼科专家，在遗传性视网膜变性方面具有专业知识，他担任了自然史研究的首席研究员，并总结了多年来收集的患者发现。基于对视力测试的分析，Zein博士发现，Usher综合征1F型突变导致50%的研究参与者在50岁之前成为法定盲人。
另外，艾哈迈德博士还创造了一只患有亚瑟综合症的老鼠，弗里德曼博士的13名病人都患有这种综合症。基因PCDH15的这种突变导致了原钙粘蛋白-15的缩短版本。然而，这种突变的原钙粘蛋白-15如何导致失明的机制尚不清楚。为了解开这个谜团，弗里德曼博士、泽恩博士和艾哈迈德博士的团队决定合作，比较多年来各自独立收集到的具有这种基因状况的人类和老鼠的眼睛特征。
将鄂谢尔综合征小鼠模型与健康小鼠进行比较，艾哈迈德博士的团队发现了原钙粘蛋白-15的两种功能。首先，原钙粘蛋白-15帮助明暗循环蛋白在眼睛中感光细胞的不同区域之间来回移动。其次，原钙粘蛋白-15也需要循环利用眼组织功能所必需的分子，即类维生素a。Usher综合征1F型突变小鼠的某一种眼细胞的类维生素a水平降低。
接下来，研究人员给患有Usher综合症的老鼠服用了一种类维生素a药物，看看它是否能改善它们的视力。向Usher综合征小鼠注射类维生素a增加了年轻和成年小鼠的眼睛电活动，表明视觉功能得到了改善。
“除了类维生素a替代，我们还可以考虑开发更永久性的疗法，来治疗或预防鄂谢尔综合征1F型患者的失明，这种疗法可能还会纠正或取代原钙粘蛋白-15的其他功能，”艾哈迈德博士说。
E. Albert Reece，医学博士，MBA，马里兰大学巴尔的摩分校医学事务执行副校长，以及马里兰大学医学院John Z.和Akiko K. Bowers杰出教授和院长说:“天生耳聋的人，就像Usher综合征患者一样，依靠他们的其他感官来与世界交流和理解世界。随后的视力丧失可能会带来严重的挑战，可能是孤立的。这项工作建立了基础性的发现，也许有一天会改善像亚瑟这样患有罕见遗传疾病的人的生活并发症状．"
