用新的化合物寻找更安全的止痛方法

佛罗里达州斯克里普斯研究所(Scripps Research)的科学家们发明了一系列新的止痛化合物，像吗啡和其他药物一样，通过激活阿片类受体来缓解疼痛，但不会引起许多危险和不必要的副作用，这些副作用导致了阿片类药物过量和死亡。

在11月22日的杂志中写道美国国家科学院学报美国生物化学家劳拉·博恩博士及其同事描述了一种名为SR-17018的化合物，它可以激活这种物质疼痛-缓解受体as阿片类药物包括吗啡、羟考酮和芬太尼;但是它与阿片样物质受体与这些药物不同的是，阿片类受体处于开放状态，可用于身体自身的天然镇痛物质，显然增强了药效缓解疼痛。在今年早些时候发表的一项研究中(Pantouli et al.， 2021，神经药理学)，该小组表明，该化合物在化疗诱导的小鼠研究中表现特别好神经性疼痛科学家们写道。

在目前的报告中，作者在理解为什么这些药物看起来如此不同方面取得了长足的进展。

“我们证明这些化合物与典型阿片类物质不同的受体结合。正因为如此，它们似乎让受体打开，但仍然可以接受内源性阿片类物质Bohn说，他是佛罗里达州朱庇特市斯克里普斯分子医学研究部的主任。“在神经性疼痛方面，我们表明它们远优于吗啡和羟考酮;此外，SR-17018不会减少呼吸。”

作者还描述了一种相关的化合物，这种化合物更有效，可诱导呼吸抑制，但其剂量高于缓解疼痛所需的剂量。重要的是，这种化合物SR-14968被证明对过量救援药物纳洛酮有反应，当剂量高到足以抑制呼吸时。

也许对于患有严重慢性疼痛的人来说，最重要的是，SR-17018显示出一种能够随着时间的推移提供持续的疼痛缓解而不产生耐受性的能力，随着时间的推移，需要增加剂量的药效下降的问题，增加过量的危险。

该论文的第一作者爱德华·l·斯塔尔(Edward L. Stahl)指出，这些新化合物被称为“偏向激动剂”，因为它们以一种优先激活mu阿片受体的信号通路的方式激活它的一条信号通路，这条信号通路提供缓解疼痛的信号通路，而不是导致呼吸抑制的信号通路。

“化合物SR-17018是mu的第一偏压激动剂阿片受体这不会导致长期使用的耐受性，”Bohn实验室的高级科学家斯塔尔说。“对于慢性、严重疼痛的潜在应用来说，这是一个理想的功能。”

他补充说，这些新化合物被设计成避免“β -抑制素”信号级联，这种信号级联导致阿片类药物的危险和不受欢迎的特征，包括呼吸抑制，这是导致过量和便秘的原因。

阿片类药物仍然是治疗严重疼痛的首选，无论是手术、突然受伤还是神经损伤。但随着阿片类药物成瘾和过量死亡在美国达到新高，对治疗急性疼痛的更安全方法的需求变得更加迫切，Bohn说。

在长达20多年的工作中，Bohn和她的团队已经证明了将阿片类药物的镇痛特性从它们的负面特性中分离出来的可行性。她的工作不仅拓宽了对阿片受体如何指导多种生理反应的理解，还为缓解严重疼痛指明了可能更安全的选择。

Bohn的研究小组设计了多种化合物，在小鼠研究中，它们可以减少β -抑制素信号的激活。阿片类药物的其他问题继续构成挑战，包括依赖或成瘾。事实上，SR-17018避免了长期使用的耐受性是一个好消息，Bohn说。她补充说，还有一个好消息是，这种情况会逐渐消失。

“化合物显示出一个漂亮的、缓慢的减少。这本身可能有助于抑制一些依赖问题。像吗啡这样的药物能让你快速兴奋，然后迅速清醒，然后你又需要这种兴奋。”

展望未来，该团队将继续改进和测试这些化合物，以便最终在临床环境中进行测试。

Bohn说:“与手术、神经损伤和创伤相关的严重和慢性疼痛需要强有力的疼痛缓解。”“需要更安全的解决方案。我们相信这些新化合物是朝着正确方向迈出的一大步。”