一个新工具为研究COVID对肠道健康的影响

我们大多数人都熟悉COVID-19标志的味道或气味的丧失的症状,呼吸困难,但一个完整的60%的患者感染了SARS-CoV-2也报告胃肠道(GI)症状如恶心、腹泻、胃痛。肠道感染,表达高水平的SARS-CoV-2使用ACE2受体蛋白进入细胞,与更严重的COVID-19,但确切的病毒之间的相互作用和肠道组织很难研究在人类患者。动物模型,而有用的,不能完全反映人体器官如何应对由病原体感染,进一步限制我们当前对冠状病毒像SARS-CoV-2如何影响肠道的理解。

为了解决这个问题,一组科学家在哈佛大学生物工程研究所和其他几个Wyss伙伴组织在波士顿使用人类肠芯片之前开发研究所研究冠状病毒感染在一个模拟的环境和潜在的治疗人类的肠道更有效细胞在菜长大的。

他们感染了肠芯片和一个叫NL63的冠状病毒引起感冒,像SARS-CoV-2,使用ACE2受体进入细胞,然后测试的影响,提出了各种药物治疗SARS-CoV-2感染。他们发现,一种名为nafamostat减少感染的药物药物remdesivir,已用于治疗COVID-19患者,不会降低感染和实际受损肠道组织。这个新的临床前模型,它可以用来识别药物可以针对消化系统症状与普通感冒和SARS-CoV-2病毒感染在未来,描述在药理学领域。

有毒的治疗

大多数体外研究中执行的冠状病毒感染瀑样(blob的人体器官细胞生长在培养皿中),而缺乏生活组织的许多特性人体器官。器官芯片解决这个问题通过提供一个生理环境,再现了tissue-tissue接触和其他物理条件,人体器官细胞的经验。小肠芯片大小的设备USB记忆棒由一个清晰的、灵活的聚合物通过它运行两个平行通道:一个内衬人体血管细胞,另与人类肠道粘膜细胞。两个渠道之间的渗透膜确保细胞分子信使可以交换,物质可以被交付通过肠道进入血液,模仿消化。肠组织的芯片不断拉伸和重新创建发布节奏运动引起的胃肠道的肌肉收缩。

除了ACE2,另一个名为TMPRSS2也是已知的膜蛋白参与冠状病毒感染。研究者测量了多少信使rna编码为每个蛋白质在小肠细胞产生的芯片,并发现两人都远高于在培养人类肠瀑样。体验他们也分析了单个细胞的RNA分子和证实肠道芯片包含人类肠道中发现多种细胞类型,包括干细胞,球形细胞和肠吸收细胞。

然后团队介绍了冠状病毒NL63通道两旁肠细胞,观察发生了什么。小肠芯片确实显示感染的迹象:肠道细胞的层成为“漏”,它们之间的连接被病毒破坏。来治疗感染,然后研究人员管理nafamostat,短效抗凝药物,进入通道两旁血管细胞来模仿一个人注射了毒品。Nafamostat是已知的蛋白酶抑制剂,一类蛋白质,包括TMPRSS2。一如既往地,nafamostat管理的数量明显减少病毒感染后肠芯片中24小时,虽然没有恢复细胞之间的连接的完整性。

然后使用remdesivir团队做了相同的试验,一种抗病毒药物,收到紧急使用授权的美国食品和药物管理局用于治疗COVID-19。令他们吃惊的是,他们发现remdesivir没有减少肠病毒的芯片,同时也破坏了细胞在血管通道,使它们几乎完全分离的通道墙壁。

“我们感到惊讶,remdesivir显示这样的明确毒性肠的维管组织芯片。胃肠道症状已经remdesivir以前在临床试验报告,现在这种模式给了我们一个窗口到这些症状的根本原因。它还可以帮助我们更好地理解其他类似药物的疗效和毒性,“co-first作者Girija Goyal说博士,谁是Wyss研究所的高级研究员。

人类肠道健康的一个更完整的画卷

建立他们的肠道芯片可以成功模型病毒之间的相互作用,药物,和肠道的团队测试了各种其他药物口服包括toremifene、奈非那韦、氯法齐明,和非诺贝特,都已被证明SARS-CoV-2和其他病毒体外抑制感染。其中,只有toremifene显示类似的功效nafamostat减少NL63病毒载量。

因为免疫系统与病原体通过炎症反应和药物,然后研究人员介绍了人类免疫细胞的混合物称为外周血单核细胞(PBMCs)小肠血管通道的芯片研究这一过程。他们发现更多PBMCs附着于血管壁芯片已经感染了NL63比未感染的芯片,而血管细胞受损。他们也观察到NL63感染引起多种炎性细胞因子的分泌信号身体招募免疫细胞感染的网站。

预处理前肠芯片与nafamostat引入病毒和PBMCs减少一些细胞因子的分泌,但它并没有减轻血管损伤,也没有完全抑制炎症反应。Nafamostat预处理,然而,增加一个名为Lipocalin-2的抗菌蛋白的生产,这意味着这种类型的蛋白质可以扮演一个角色在冠状病毒感染的细胞反应。

“这项研究表明,我们可以探索复杂的细胞之间的相互作用,病原体,和毒品的人肠使用我们的肠道芯片作为临床前模型。我们希望它是有用的在持续努力更好地理解SARS-CoV-2和确定药物的影响,可以用来对抗未来的病毒性传染病,”资深作者,Wyss创始董事也因格贝尔说,医学博士博士,他也是Judah Folkman血管生物学教授哈佛医学院和波士顿儿童医院和哈佛大学的生物工程教授约翰·a·保尔森工程和应用科学学院。