自闭症谱系障碍的头号风险基因是如何导致癫痫发作的

自闭症谱系障碍的头号风险基因是如何导致癫痫发作的
图1:死后ASD患者PFC中ASH1L的表达和H3K4me3水平显著降低,这在年轻小鼠PFC中通过敲除ASH1L重复。a定量PCR数据显示对照组与特发性ASD患者死后PFC组织中ASH1L mRNA水平。n = 12人(10 M, 2 F) /组* * p < 0.01, t双尾检验。b Western blot数据显示对照组与ASD患者死后PFC中H3K4me3和H3K36me2水平。n = 12人(10 M,2 F)/组,*p < 0.05,双尾t检验。c定量PCR数据显示转染Ash1L shRNA或打乱(sc) shRNA的N2A细胞中Ash1L mRNA水平。n = 6/组。***p < 0.001,双尾t检验。d小鼠立体定向注射Ash1L shRNA AAV (gfp标记)的共聚焦图像,显示病毒感染的PFC区(DAPI,蓝色)。比例尺:300 μm。 e, f Quantitative PCR and Western blot data showing Ash1L mRNA and protein levels in PFC of mice (5-week-old) with the stereotaxic injection of Ash1L shRNA vs. sc shRNA AAV. Ash1L mRNA, n = 15 mice(8 M,7 F) for sc shRNA group, n = 14 mice(7 M,7 F) for Ash1L shRNA group; Ash1L protein, n = 8 mice(4 M,4 F)/group, ***p < 0.001, two-tailed t test. g Western blot data showing H3K4me3, H3K36me2, and H3K36me3 levels in PFC infected with Ash1L shRNA or scrambled shRNA AAV. n = 8 mice (4 M,4 F)/group, ***p < 0.001, two-tailed t test. h Representative confocal images and quantification of immunostaining of H3K4me3 (red) in PFC neurons infected with Ash1L shRNA or a scrambled shRNA AAV (GFP+ , green). n = 20 images/4 mice (2 M,2 F)/group, ***p < 0.001, two-tailed t test. Scale bar: 10 μm. i, j Representative confocal images and quantification of immunostaining of NeuN (red) and DAPI (blue) in PFC neurons infected with Ash1L shRNA or a scrambled shRNA AAV (GFP+ , green). Slices were collected at 8–9 days postinfection. n = 20 images/4 mice (2 M,2 F)/group. Scale bar: 20 μm. All the full Western blots are included in Supplementary Fig. 7a–c. Data are presented as mean values ± SEM. Detailed statistical data are provided in a Source Data file. Credit: DOI: 10.1038/s41467-021-26972-8

布法罗大学的研究人员揭示了一个关键风险基因背后的生物学机制,该基因在包括自闭症谱系障碍(ASD)在内的许多脑部疾病中起着作用。他们还发现了一种可能挽救这种风险基因引起的一些合并症的方法。

这项临床前研究,本周发表在自然通讯,主要研究一种名为ASH1L的基因。大规模的人类基因研究已经确定ASH1L是ASD的高风险基因,有时伴随ASD的疾病,如癫痫、图雷特综合症和智力残疾。

但是,ASH1L功能的丧失究竟是如何导致所有这些症状重叠的疾病的,这在很大程度上仍然是未知的。

在布布罗大学雅各布斯医学院和生物医学科学系生理学和生物物理系的资深作者、纽约州立大学特邀教授甄岩博士的带领下,该团队在最初发现ASD患者死后组织的前额叶皮层(PFC)中ASH1L表达显著降低后,有动力进行这项研究。前额皮质是大脑的一部分负责执行功能,如认知过程和情绪控制。

布法罗大学的研究人员发现,在PFC、突触中ASH1L缺乏的小鼠而负责确保大脑正确处理信息的神经元则被下调。这导致神经系统中主要的兴奋性和抑制性神经递质介导的信号不平衡:分别是谷氨酸和γ -氨基丁酸(GABA)。正常的大脑功能依赖于大脑中谷氨酸和氨基丁酸水平的精确调节。

同时,这些小鼠表现出谷氨酸神经元的超兴奋性这种疾病会导致严重的癫痫发作和过早死亡。

通过一种他们称之为化学发生的方法,UB的研究人员能够恢复神经元之间的兴奋/抑制平衡,减少癫痫发作,延长ASH1L缺陷小鼠的生存期。

然而,他们发现这些动物的社会缺陷和重复行为持续存在。他们计划继续研究其他可能克服这些负面影响的方法。

“这些结果揭示了排名第一的关键作用这为相关脑部疾病的治疗策略提供了见解。”

更多信息:秦绿叶等,自闭症危险因子ASH1L在前额叶皮层的缺失诱发表观遗传畸变和癫痫发作,自然通讯(2021)。DOI: 10.1038 / s41467 - 021 - 26972 - 8
期刊信息: 自然通讯

所提供的布法罗大学
引用:自闭症谱系障碍的顶级风险基因如何导致癫痫发作(2021,11月22日)检索于2023年1月2日从//www.pyrotek-europe.com/news/2021-11-top-ranking-gene-autism-spectrum-disorders.html
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