高纤维饮食可以改善黑色素瘤患者对免疫治疗的反应

根据美国国立卫生研究院下属的美国国家癌症研究所(NCI)癌症研究中心和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员领导的一项新研究，富含纤维的饮食可能会通过影响肠道微生物群，帮助一些正在接受黑色素瘤治疗的人对免疫疗法做出反应。该研究分析了黑色素瘤患者和该疾病的小鼠模型，研究结果于2021年12月24日发表在《纽约时报》上科学．

在接受免疫检查点阻断剂免疫治疗的晚期黑色素瘤患者中，每天摄入至少20克膳食纤维的患者存活时间最长，疾病没有进展。相反，使用益生菌补充剂似乎在一定程度上降低了免疫检查点阻断剂方案的有效性。益生菌是一种活的微生物，通常被用作改善肠道健康的补充剂。

“数据表明，我们可以针对肠道微生物群的组成，影响患者对免疫治疗的反应能力，”NCI癌症研究中心综合癌症免疫学实验室主任、该研究的领导者之一Giorgio Trinchieri医学博士说。“吃富含纤维的食物，比如水果、蔬菜和豆类，可以提高你对免疫疗法的反应能力。”

使用免疫检查点阻断剂的免疫疗法有助于恢复免疫系统识别和杀死肿瘤细胞的自然能力。这些药物对黑色素瘤的治疗起到了革命性的作用，延长了一些晚期患者的寿命，有时甚至延长了数年。然而，对许多患者来说，免疫检查点阻滞剂无法阻止肿瘤的生长。几项研究表明，肠道细菌的组成可能会影响免疫治疗的反应。

“问题是，我们能否改变肠道细菌类型的组成，提高患者的反应能力?”Trinchieri博士说。

在之前的一项研究中，Trinchieri博士和另一组合作者表明，一些黑色素瘤患者最初对免疫检查点阻滞剂治疗没有反应，但在接受对该药物有反应的患者的粪便移植后却出现了反应。他们得出结论，粪便移植引入了不同的肠道细菌，使免疫细胞更容易入侵并杀死肿瘤。

“膳食纤维的摄入和益生菌补充剂的使用也被证明会影响肠道细菌的组成。越来越多的癌症患者正在服用益生菌补充剂，以改善他们的肠道健康，但人们对益生菌如何影响免疫治疗反应知之甚少，益生菌基本上改变了肠道细菌的生态，”他说。

纤维摄入量和免疫治疗反应之间的联系也一直不清楚。然而，美国国家癌症研究所癌症研究中心的Romina Goldszmid博士最近领导的一项研究表明，喂食富含果胶(苹果中富含的一种纤维)的老鼠，能够通过激活免疫细胞和重新编程肿瘤微环境来延缓肿瘤的生长。

在这项新的研究中，Trinchieri博士和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的联合领导Carrie R. Daniel博士，m.p.h.和Jennifer A. Wargo医学博士，以及他们的合作者研究了正在接受免疫检查点阻断剂治疗的晚期黑色素瘤患者的粪便微生物(肠道微生物群)的组成，饮食习惯和益生菌补充剂的使用。

在128名已知膳食纤维摄入量的患者中，那些报告每天摄入至少20克膳食纤维的人(研究人员认为这是本研究目的的“足够”量)比那些摄入较少膳食纤维的人活得更长，没有癌症进展。每日膳食纤维摄入量每增加5克，疾病进展的风险就会降低30%。

研究人员还在黑色素瘤小鼠模型中观察了膳食纤维对抗pd -1药物(一种免疫检查点阻断剂)治疗反应的影响。为了模拟黑色素瘤患者的不同饮食，他们给小鼠喂食富含纤维或低纤维的饮食，给小鼠注射黑色素瘤细胞，然后用抗pd -1疗法治疗小鼠。与低纤维饮食的小鼠相比，给予富含纤维饮食的小鼠在抗pd -1治疗后肿瘤生长延迟。

然后，研究人员在无菌小鼠(即肠道中没有细菌的小鼠)身上重复了这个实验。

“在无菌小鼠中，饮食对免疫治疗反应没有影响，”Trinchieri博士说。“这表明饮食通过改变肠道微生物群的组成来影响对免疫检查点疗法的反应。”

Trinchieri博士指出，膳食纤维发挥其有益作用的一种可能机制是增加肠道内细菌的种类，如瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)，这种细菌会产生高水平的某些具有抗肿瘤作用的短链脂肪酸。

Trinchieri博士说:“在喂食高纤维饮食的老鼠身上，我们确实看到了其中一种短链脂肪酸丙酸的增加。”“此外，与那些对免疫治疗没有反应的患者相比，癌症对免疫治疗有反应的患者的肠道微生物群中有更丰富的瘤胃球菌科细菌。”

研究人员还观察了益生菌对黑素瘤小鼠模型肠道细菌的影响。饲喂益生菌的小鼠对抗pd - l1药物治疗的反应降低，肿瘤比对照小鼠更大。进一步的分析表明，喂食益生菌的小鼠的肿瘤杀伤免疫细胞水平较低，表明免疫反应减弱。

在人体研究中，近三分之一的患者报告说他们在过去一个月内服用了益生菌补充剂。尽管研究人员指出，患者使用的益生菌样本量小，种类多，因此很难得出益生菌使用与免疫检查点阻滞剂反应之间的确切结论，但他们确实观察到，食用最高水平膳食纤维而不使用益生菌的患者存活时间最长。

“膳食纤维和益生菌对肠道微生物群的影响只是大局的一部分，”Trinchieri博士警告说。“许多因素会影响黑色素瘤患者对免疫疗法的反应。然而，从这些数据来看，微生物群似乎是主要因素之一。数据还表明，接受免疫治疗的癌症患者最好不要使用市售的益生菌。”

他指出，更大规模的研究是有必要的，应该包括黑色素瘤以外的癌症。