与癌症发生和发展相关的基因网络变化确定了靶向基因治疗的新候选者

近年来，癌症化疗已经发生了范式转变，传统的治疗方法，如广谱细胞毒性药物，正在被靶向被认为是驱动疾病发生和发展的特定基因的药物补充或取代。

这种更加个性化的化疗方法成为可能，当个体患者肿瘤的基因组分析使研究人员能够识别特定的肿瘤时。癌症司机基因“当突变或异常表达时，就会导致癌症的发生和发展。

不同类型的癌症，比如肺癌和乳腺癌而且，在某种程度上，被诊断为同一类型癌症的不同患者显示出癌症驱动基因的差异，这些基因被认为是导致疾病发生和发展的原因。生物科学学院教授约翰·f·麦克唐纳说:“例如，治疗药物赫赛汀通常被用于治疗乳腺癌患者，当其靶基因HER-2被发现过度表达时。”

McDonald解释说，目前，基因治疗的潜在靶点的识别几乎完全依赖于肿瘤的基因组分析，这些分析可以识别显著过表达的癌症驱动基因。

但在他们最新的研究中，麦克唐纳和生物信息学博士生Zainab Arshad发现，另一类重要的基因变化可能发生在科学家通常不会注意到的地方:基因突变网络与癌症发生和发展相关的基因-基因相互作用。

“基因和它们编码的蛋白质并不是彼此独立运作的，”麦克唐纳说。“相反，它们在一个高度集成的互动网络中相互交流。”

“关于我们的发现，我认为最值得注意的是，伴随癌症的相互作用网络中的绝大多数变化(超过90%)与基因表达的变化无关，”该论文的合著者Arshad补充道。“这意味着基因在改变与癌症相关的网络结构方面起着核心作用——‘枢纽基因’——可能是基因治疗的重要新靶点，而基因表达分析无法发现这些靶点。”

他们的研究论文《与癌症发生和发展相关的基因-基因相互作用的变化在很大程度上独立于基因表达的变化》发表在该杂志上iScience．

突变，表达，以及网络结构的变化

在这项研究中，阿尔沙德和麦克唐纳研究了大脑、甲状腺、乳房、肺腺癌和肺的样本鳞状细胞癌皮肤癌、肾癌、卵巢癌和急性髓系白血病——他们注意到每种癌症从早期发展到晚期时细胞网络结构的差异。

他们注意到，当早期癌症发展并局限于其起源的身体组织时，相对于正常的前光标细胞，网络的复杂性降低了。正常、健康的细胞高度分化，但当它们转变为癌症时，“它们会经历一个去分化的过程，达到更原始或类似干细胞的状态。从发育生物学中我们知道，当细胞从早期胚胎干细胞转变为高度特化的完全分化细胞时，网络的复杂性会增加。我们在从正常癌症到早期癌症的转变中看到的是这一过程的逆转，”麦克唐纳解释道。

McDonald说，随着癌症进展到晚期，当它们可以扩散或转移到身体的其他部位时，“我们观察到高度复杂的网络重新建立，但组成与晚期癌症相关的复杂网络的基因与组成与前体正常组织相关的复杂网络的基因有很大不同。”

“随着癌症在功能上的进化，它们通常与DNA结构的变化有关，和/或与癌症驱动基因RNA表达的变化有关。我们的研究结果表明，有一种重要的第三类变化正在发生——基因相互作用的变化——如果你所寻找的只是基因表达的变化，那么其中许多变化是无法检测到的。”