大脑中的免疫细胞在肠道微生物和b-淀粉样蛋白沉积之间的关系中起着关键作用

芝加哥大学的一项新研究指出，大脑中的关键免疫细胞小胶质细胞是阿尔茨海默病模型中雄性小鼠肠道微生物组和b-淀粉样蛋白沉积之间关系的关键中介。该研究结果发表在12月2日的《科学》杂志上实验医学杂志，这表明大脑的免疫细胞及其与肠道微生物的联系可能是预防和治疗人类痴呆症的重要目标。

这项研究建立在先前的研究基础上，该研究表明，在生命早期使用抗生素治疗引起的肠道微生物群扰动，可以减少雄性小鼠(而不是雌性小鼠)阿尔茨海默病(AD)的一些标志性迹象。

“我们过去的研究表明，如果你在小鼠出生后不久开始给它们服用抗生素，你会看到淀粉样蛋白沉积的减少，特别是在小鼠体内雄性动物资深作者Sangram Sisodia博士、神经生物学资深家庭教授Thomas A. Reynolds说。“与此同时，在过去，我们研究了生物小神经胶质细胞在大脑中发现，在雄性动物中，细胞的基因表达和形态有明显的变化。在这项研究中，我们决定在这种范式的背景下专门研究小胶质细胞。”

这项研究是用APPPS1-21小鼠进行的，这是一种流行的AD遗传模型。这些动物会出现与AD相关的病理，包括被认为在神经退行性疾病中起核心作用的淀粉样斑块。与过去的研究相反，这项新研究只在小鼠生命早期用抗生素治疗一周。即使接受了如此短的治疗，研究人员在9周大时发现男性大脑中的b-淀粉样蛋白水平显著下降。重要的是，雌性小鼠没有表现出这种差异。

此外，由西索迪亚实验室博士后Hemraj Dodiya博士领导的研究团队通过对接受抗生素治疗的雄性小鼠进行每日粪便物质移植(FMT)，确定淀粉样斑块的减少与肠道微生物组的变化直接相关。用FMT恢复抗生素前的微生物群完全恢复了b-淀粉样斑块——就好像小鼠从未接触过抗生素一样。更重要的是，在抗生素治疗的雄性小鼠中，明显具有“神经保护性”的小胶质细胞在FMT下变成了“神经退行性”类型的小胶质细胞，就好像它们从未接触过抗生素一样。

“小胶质细胞有记忆，”西索迪亚说。“我们不知道这种记忆到底是什么，但我们知道它们可以通过改变形状和基因表达来应对病原体或扰动，并且可以长时间维持这些变化。我们在这项研究中看到的是，在生命早期接受抗生素治疗后，男性的淀粉样蛋白沉积显著减少，而女性则没有。我们看到小胶质细胞的转录组——它们的基因表达——也发生了变化。但是，如果你把另一只未经治疗的老鼠粪便中的细菌喂给抗生素治疗的老鼠，你就会恢复病理，以及小胶质细胞的表型。最后一个问题是，小胶质细胞是否负责淀粉样变，如果是这样，小胶质细胞是如何做到这一点的?”

为了回答这个问题，研究人员给出了老鼠一种名为PLX5622的药物，可以杀死小鼠大脑中的小胶质细胞，以及血液中的一些外周免疫细胞。他们发现，如果没有小胶质细胞，抗生素治疗对大脑中的淀粉样变没有影响，这表明小胶质细胞对调节这种影响至关重要。

“真的，这项研究向我们展示了三个关键的东西，”第一作者多迪亚说。“第一个是，在早期生活扰动后，我们看到大脑淀粉样变的这些性别特异性变化肠道微生物组．第二，简单地进行粪便物质移植就足以在抗生素治疗后恢复淀粉样变，第三，小胶质细胞是驱动微生物组引发变化的重要因素。”

研究团队正在进行进一步的研究，更直接地针对小胶质细胞，以确保PLX5622对全身固有免疫细胞的影响不会影响大脑中的淀粉样变。他们希望弄清楚肠道向人体发送了什么信号大脑这导致了小胶质细胞的变化，而这反过来又导致了淀粉样斑块．

该团队还在探索为什么这些影响只出现在雄性老鼠．“这是一个惊人的效果，”西索迪亚说。“在女性中，小胶质细胞似乎完全不受微生物群扰动的影响。过去的研究表明，雄性和雌性动物的小胶质细胞在发育过程和衰老过程中有很大的不同，但促成因素是什么呢?这很可能是性激素的影响，但对微生物群有什么影响呢?”

澄清这个问题对于治疗人类患者的AD很重要。“女性患阿尔茨海默病的风险比男性高，通常被诊断得更早，”西索迪亚说。“如果我们知道是什么分子在起作用，也许我们可以更好地处理如何针对这种疾病，以及为什么我们会看到男性和女性之间的这些差异。”