免疫系统是如何建立长期记忆的

日本专家发现了免疫系统长期记忆的一个基本部分，为设计更好的疾病疫苗(从COVID-19到疟疾)提供了有用的新细节。这项研究发表在《科学》杂志上实验医学杂志，揭示了酶TBK1在决定免疫系统记忆B细胞命运中的新作用。

免疫系统由很多部分组成细胞类型，但与东京大学研究项目相关的两种类型是白细胞叫做CD4+滤泡辅助细胞T细胞和B细胞。在身体识别感染后，卵泡辅助T细胞释放化学信号，使未成熟的B细胞学习并记住要攻击的病原体。这个t -B细胞信号转导和B细胞训练的过程发生在免疫系统器官的生发中心(germinal center)的临时细胞结构中，包括脾脏、淋巴结和扁桃体。生发中心发育的记忆B细胞在病原体第一次感染你的时候就会记住它，然后如果它再次进入你的身体，成熟的、训练有素的记忆B细胞会在病原体繁殖之前通过诱导抗体产生来攻击它，使你不会第二次生病。

“疫苗接种的一个目标是产生高质量的记忆B细胞，以长期产生抗体，”来自东京大学医学科学研究所的项目助理教授Michelle S. J. Lee说，她是最近出版物的第一作者。

“在设计长效免疫疫苗时，有很多因素需要考虑，所以我们不应该只关注生发中心。但如果你没有一个功能正常的生发中心，那么你就很容易再次感染。”

然而，你被蚊子叮咬和再次被蚊子感染的次数是没有限制的疟疾寄生虫．不知怎么的,疟疾寄生虫逃脱了记忆B细胞。尽管儿童比成年人更容易死于疟疾，但一些人即使以前感染过疟疾，也可能病情严重。

寄生虫预防和逃避有效B细胞的能力使疟疾成为东京大学医学科学研究所疟疾免疫学部门负责人Cevayir Coban教授感兴趣的病原体，他是该研究论文的最后作者，与Lee及其大阪大学的合作者。

“我们想了解自然免疫反应的基本原理。我们所做的一切都应该以最终造福疟疾患者为目标，”Coban说。“COVID-19大流行引起了全球对传染病的关注和对疫苗设计的兴趣，因此我们有机会重新关注疟疾等被忽视的疾病，”她继续说道。

多年来，科学界已经确定了TBK1分子的广泛作用，TBK1是一种酶，可以通过磷酸化过程，通过添加化学标签来改变基因或其他蛋白质的活性。TBK1在抗病毒免疫中具有众所周知的作用。然而，没有研究小组将TBK1与B细胞命运和生发中心联系起来。

研究人员对仅在特定类型的细胞(主要是B细胞或CD4+ T细胞)中具有无功能TBK1基因的小鼠进行了基因改造。这种针对细胞类型的TBK1敲除让研究人员更清楚地了解一个具有多种功能的基因在身体的不同细胞中起着什么作用。Coban、Lee和他们的同事用疟原虫感染这些转基因小鼠和健康成年小鼠，观察它们的健康状况，然后检查它们的脾脏和淋巴结样本。

显微镜图像显示，生发中心只在B细胞中有功能性TBK1的小鼠中形成。B细胞中没有TBK1的小鼠比正常小鼠更有可能死于疟疾感染，而且死得更快。额外的实验表明，少数在B细胞中没有TBK1的疟疾幸存下来的小鼠能够使用其他类型的免疫反应，但它们可能会再次感染。

然而，仅从CD4+滤泡辅助T细胞中删除TBK1对生发中心或疟疾感染小鼠的表现没有影响。

进一步分析证实，与正常未成熟B细胞相比，缺乏TBK1，未成熟B细胞中许多蛋白质磷酸化异常。对于不同的基因，异常的磷酸化可以导致活性的异常增加或减少。研究人员怀疑，在B细胞中，TBK1的活性充当了某些基因的关闭开关，本质上关闭了将B细胞困在未成熟状态的基因。

Lee说:“这是第一次证明TBK1在B细胞中形成生发中心和产生高质量、成熟的抗体是必不可少的。”

研究人员希望，随着对免疫系统剩余奥秘的更基本了解，未来的疫苗最终可以设计出产生更持久免疫力的疫苗，可能不需要多次接种疫苗。然而，由于每种病原体及其突变版本的独特特性，疫苗设计总是很复杂，特别是在快速进化的病原体，如导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒的情况下。

Coban说:“目前，我们至少可以说，为产生持久的保护性免疫而量身定制的有效疫苗不应该降低B细胞中的TBK1活性。”