对心力衰竭发展的分子机制的新见解
心力衰竭通常是各种心血管疾病的最终结果,预后很差。众所周知,心肌细胞内钙离子调节异常与损害心肌收缩和舒张的病理密切相关。
心脏病是世界范围内导致死亡的主要原因心心力衰竭在心脏病中所占的比例最高。随着老龄化社会的发展,心脏衰竭患者的数量将会增加。尽管最近的治疗取得了进展,心力衰竭仍然是一种预后不良的疾病。因此,迫切需要通过明确心衰发生和发展的机制,确定新的治疗靶点,开发新的治疗方法。
心肌细胞中的钙离子调控涉及l型钙通道(LTCCs),它允许钙离子从细胞外进入细胞内,并允许钙离子通过心肌肌浆网(SR)的ryanodine受体2 (RyR2)动员,后者将钙离子储存在细胞内。已知心肌t小管膜结构中的LTCC和SR之间的连接对正常心肌收缩很重要。
在心力衰竭中,这些钙离子募集机制功能异常,例如通过降低t小管中的LTCC活性,增加其他表面细胞膜中的LTCC活性,以及钙调素依赖性蛋白激酶II (CaMKII)。已知病理性钙信号通路被激活,引起SR上RyR2的磷酸化并损害其正常功能。这些病理形成的详细分子机制此前一直未得到解决。
在一项新的研究中,京都大学医学研究生院心血管科学系助理教授Yasuaki Nakagawa;信州大学心血管科学系Koichiro Kuwahara教授和信州大学分子药理学系Mitsuhiko Yamada教授与密歇根大学和Juntendo大学的研究人员发现,抑制GNAO1的表达,GNAO1是一种由转录抑制因子NRSF调控的基因,在功能障碍的心脏中表现出上调,改善了多种小鼠心力衰竭模型的病理;反之,心肌GNAO1过表达可引起心功能障碍。
此外,GNAO1编码的Gαo蛋白表达增强,心肌表面细胞膜LTCC活性增加,从而激活心肌细胞病理性钙信号通路,导致心功能障碍,是GNAO1参与心力衰竭的机制。该小组阐明了由于病理性应激引起的心肌Gαo的上调参与了心力衰竭的进展。这将有助于开发新的心力衰竭治疗剂。这项研究的结果发表在学术杂志的网上循环研究2021年12月8日。
Kuwahara教授专注于心力衰竭心脏中表达上调的基因,此前他发现了转录抑制神经元限制性沉默因子(NRSF)作为控制这些基因表达的因素的重要性(Kuwahara K等,EMBO杂志2003)。通过对心衰的心肌特异性NRSF敲除小鼠和心肌特异性显性抑制突变NRSF过表达小鼠的分析,该小组发现NRSF调控的基因GNAO1在这些小鼠的心室中上调。经证实,基因敲除小鼠抑制GNAO1表达可改善包括上述小鼠在内的多种心衰模型小鼠的病理状况,反之,心肌中GNAO1过表达足以引起心功能障碍。
研究人员阐明,病理应激引起的心肌Gαo表达增加在心功能障碍和心力衰竭的进展中起重要作用。其机制是Gαo的表达增加了心肌表面肌膜中l型钙通道的局部活性,从而激活了心肌细胞中病理性钙信号通路,从而破坏了钙离子调控的稳定性。
这项研究阐明了心衰进展背后的一种新的机制,并进一步了解了由于老龄化社会而迅速增加的心衰病理生理学。这项研究也可能导致新的治疗药物的开发心脏衰竭靶向Gαo,这仍然是一种预后不佳的疾病综合征。