口腔和肠道微生物可以使抗糖尿病药物失活

阿卡波糖是一种常用的抗糖尿病药物，通过抑制分解复杂碳水化合物的人体酶来帮助控制血糖水平。现在，来自普林斯顿大学研究员Mohamed Donia实验室的新研究表明，口腔和肠道中的一些细菌可以使阿卡波糖失活，并可能影响药物的临床性能及其对人类微生物组细菌成员的影响。这篇论文发表在网上和2021年12月2日的杂志上自然。

“大量研究已经清楚地表明人类微生物组，是生活在地表和地表的微生物的集合人体会影响我们的健康、疾病和对各种治疗干预的反应能力。然而，相对罕见的是，这种影响是在分子和机械水平上定义的——这正是我们在这项研究中所要做的，”普林斯顿大学分子生物学系副教授穆罕默德·多尼亚说。

阿卡波糖最初是从土壤中的细菌中分离出来的。这些细菌分泌阿卡波糖来阻碍环境中其他类型细菌的生长，使自己具有竞争优势。天然细菌版本和药物阿卡波糖都能抑制a-葡萄糖苷酶，这是一种由人类和细菌表达的酶，可以将复杂的糖分解成可以代谢为能量的形式。

但是产生阿卡波糖的细菌也表达了一种解药——一种叫做阿卡波糖激酶的酶，它可以修饰阿卡波糖，使其失去活性。Donia和他的同事，在研究生Jared Balaich(2021年博士)的带领下，假设灭活阿卡波糖的能力可能不是土壤细菌独有的，也可能被人类的细菌所利用微生物组。

在与Donia合作的软件工程师Abhishek Biswas的帮助下，研究小组搜索了人类微生物组的DNA序列，以确定他们预测会使阿卡波糖失活的酶。“我们的研究确定了70个潜在的相关基因，”Balaich说。

为了探究这些新发现的基因的作用，研究人员合成了这些基因子集的DNA序列，并纯化了由此产生的9种酶。进一步的研究表明，在试管中，除了一种被测试的酶外，其他所有酶的功能都与阿卡波糖激酶相似，并阻止了阿卡波糖的活性。

当这些新发现的酶中最常见的基因被添加到一种通常缺乏阿卡波糖灭活酶的口腔细菌中时，这种细菌对阿卡波糖的作用产生了抗药性。

最后，在普林斯顿晶体学设施经理Philip Jeffrey和副教授Alexei Korennykh实验室的研究人员的合作下，该团队使用x射线晶体学来探索这种新发现的酶如何与阿卡波糖相互作用，并表明它在结构上与土壤细菌的阿卡波糖激酶相似。

研究人员称这种新发现的人类微生物蛋白质家族为“微生物源性阿卡波糖激酶”，简称Maks。

表达Maks的细菌可能对阿卡波糖有抗性。研究人员表明，Maks在人类消化道的细菌中含量丰富:它们存在于口腔和肠道细菌的三个主要类别或门中，所有这些细菌都广泛存在于世界各地的人群中。这表明，许多人体内可能存在可以中和一种重要的抗糖尿病药物的细菌。

“这对我们来说没有意义:为什么生活在健康人体内的细菌对阿卡波糖有一种非常特殊的耐药机制，而这些人中的绝大多数从未接触过这种药物?”Donia说。

在研究这个问题时，Donia和同事们在人类微生物组中至少发现了一种细菌，这种细菌可能能够制造出类似阿卡波糖的化合物。这一发现表明，灭活阿卡波糖的能力可能是由于微生物组中细菌之间的竞争而产生的。

为了探索Maks是否会影响阿卡波糖治疗糖尿病患者的有效性，多尼亚获得了罗格斯大学应用微生物学教授赵丽萍的帮助，赵丽萍最近完成了一项人类临床试验，探索饮食、肠道微生物组和II型糖尿病之间的相互作用。幸运的是，在这项试验中，一小部分患者在没有任何额外干预的情况下接受了阿卡波糖治疗——这是探索Maks对阿卡波糖治疗潜在影响的理想数据集。

赵说:“对这项[研究]数据的重新分析表明，与肠道微生物组没有这种能力的患者组相比，其肠道微生物组有能力通过Donia博士实验室发现的激酶使阿卡波糖失活的患者组从药物中获益较少。”

尽管由于患者人数较少，这一发现应谨慎解释，但它仍然可能指出人类微生物组与临床重要药物之间的意想不到的相互作用。在未来，将需要更大规模的临床试验来确定微生物组中Maks的存在如何影响阿卡波糖对抗糖尿病的性能。

多尼亚说:“我们很早就知道，细菌会利用阿卡波糖来争夺土壤中的碳水化合物，而我们人类利用这种分子来治疗糖尿病。”“在我们的研究中，我们发现细菌似乎也在人体内使用类似阿卡糖的分子进行竞争，导致一种耐药性机制在人类微生物组成员中广泛传播，这种机制对这种药物非常特定。这种机制可能会意外地影响反应糖尿病患者以及它对微生物群的影响。这个复杂故事的揭露带来了更多的问题，而不是答案，我们很高兴能继续探索它的分子细节。”

“我认为这项研究只是表明，人类微生物组是一个非常有趣的研究领域，”巴莱希说，“我们还有很多东西要学习细菌彼此之间以及与我们之间都有互动。”