第一个心律失常性心肌病患者特异性斑马鱼模型

Jeroen Bakkers (Hubrecht研究所/UMC乌得勒支)和Toon van Veen (UMC乌得勒支)的研究小组报告了心脏病致心律失常性心肌病(ACM)的第一个患者特异性模型。他们能够通过在斑马鱼中引入一种名为Phospholamban (PLN) p.Arg14del的基因突变来模拟这种疾病的人类形式。由突变引起的细胞变化可以用伊他辛恢复。最终，该研究结果发表于12月9日自然通讯，可能有助于理解PLN突变的分子机制，以及缓解患者ACM症状的方式。

心律失常性心肌病(ACM)是一种心脏病这会导致一层脂肪堆积在心脏外层，取代健康的心肌。这会导致心律的改变，最终由于心脏无法有效收缩而导致心力衰竭。已知一种名为磷蛋白(PLN) p.Arg14del的特定基因突变会导致人类ACM。考虑到已经有超过1000人携带这种突变，它在荷兰非常普遍。然而，导致这种疾病的过程尚不清楚，目前缺乏治疗方法。

斑马鱼模型

研究人员能够在斑马鱼中概括出人类的ACM形式。他们在鱼中诱导了PLN突变，这导致它们在心脏中显示出与ACM患者观察到的相同的结构变化，包括心脏中脂肪的积累。在这些结构变化发生之前，研究人员观察到钙水平和动作电位持续时间(APD)的调节在鱼的心脏细胞中受到了影响。

细胞功能障碍的抢救

“一旦我们知道我们可以通过在斑马鱼中引入PLN突变来模拟ACM，我们就需要一种方法来挽救结果细胞的变化这些都发生在心脏中，”该论文的共同第一作者Sarah Kamel说自然通讯,解释道。她和她在Toon van Veen小组的同事用istaroxime治疗鱼，这种药物目前正在研究作为一种治疗方法急性心力衰竭并发现它可以成功地恢复受影响心脏细胞中的钙水平和APD。“通过使用这种药物，我们能够恢复由PLN突变引起的心脏中的某些细胞变化，”Kamel说。

第一个患者特异性模型

由于以往的动物研究无法概括脂肪在体内的积累心在,这斑马鱼模型提供了首个患者特异性ACM模型。该模型可以进一步阐明PLN p.Arg14del突变的潜在疾病机制。“如果我们更好地理解这种疾病的机制，我们就可以进一步确定这一过程中的关键角色，并有望找到解决这一机制某些方面的治疗方法。最终，这将有望有助于缓解甚至消除患者的ACM症状，”该出版物的另一位共同第一作者Lotte Koopman说。

研究人员正在继续这项研究，寻找对这种疾病发展至关重要的机制。“我们感兴趣的是，在有PLN突变和没有PLN突变的鱼类之间是否存在差异表达的基因。通过这种方式，我们可能能够识别在ACM起源中发挥作用的基因，并确定潜在的疾病机制，”Kamel补充道。由ZonMW资助的一个新研究项目刚刚开始研究这个问题。