发现使化疗在胃癌中无效的蛋白质变异

根据威尔康奈尔医学的一个多学科团队的一项研究，一种新的蛋白质变体是胃癌抵抗其他有效化疗药物家族的能力的基础。这一结果提出了一种治疗策略，可以改善许多癌症患者的预后。

这项研究发表于10月20日细胞发育，结合临床洞察力，实验室实验和复杂计算分析来确定肿瘤细胞抵制一种叫做紫杉烷的化疗药物。紫杉烷通过干扰构成细胞内部骨架的蛋白质起作用，但被称为CLIP-170S的变异蛋白质允许癌症细胞来躲避这种干扰。

“我们发现了一种临床普遍存在的新型变异，在60%以上的胃癌患者中表达，其运作机制与之前发现的机制不同，”共同资深作者Paraskevi Giannakakou博士说，他是医学药理学教授、血液学和肿瘤内科研究主任，也是威尔康奈尔医学桑德拉和爱德华梅耶癌症中心教育副主任。

紫杉烷是最初在紫杉树上发现的化合物，是治疗许多癌症的一线疗法。不幸的是，紫杉烷耐药细胞经常出现并在治疗中存活，使患者几乎没有选择和不良预后。这个问题在胃癌中尤其严重。

“大多数胃癌患者的寿命都不到一年，如果我们能找到一种让紫杉烷更有效的方法，我们就能对患者产生更大的影响。”该研究的共同资深作者Manish Shah博士说，他是威尔康奈尔医学院和纽约长老会/威尔康奈尔医学中心血液学和医学肿瘤学部门的胃肠肿瘤项目主任和实体肿瘤服务部主任，也是威尔康奈尔医学院的巴特利特家族胃肠肿瘤学教授和迈耶癌症中心的成员。他说，大约80%的胃癌患者会出现紫杉烷耐药肿瘤。

多年的研究揭示了多种方法癌症细胞能够抵抗紫杉烷介导的杀伤，这些结果对临床统计数据影响不大。

Giannakakou博士说:“每个人都试图了解紫杉烷耐药的机制，但没有什么能在临床上帮助患者，实验室中发现的耐药机制都没有产生临床影响。”

沙阿博士想在这个问题上再做一次尝试，于是找到了詹纳卡库博士，让他重新分析了临床试验的数据，正是这些数据导致FDA批准紫杉烷用于治疗胃癌患者。分析显示，有一部分胃癌患者根本没有从紫杉烷治疗中获益，这表明他们的肿瘤甚至在接触这种化合物之前就具有耐药性。

研究人员和一个多机构合作团队，比较了来自紫杉烷抗性肿瘤的细胞和来自紫杉烷敏感肿瘤的细胞。他们发现耐紫杉烷的细胞携带一种叫做CLIP-170的蛋白质变体，这种蛋白质通常有助于细胞骨架的功能。

接下来，研究小组在计算生物学家的帮助下寻找克服新发现的紫杉烷抗性机制的方法。“从一个已批准药物的数据库开始，我们创建了一个计算程序，能够在硅片上筛选这些分子，以确定那些本质上能使耐药细胞看起来更像对紫杉烷敏感的细胞的分子。”共同资深作者Olivier Elemento博士说，他是卡里尔和以色列英格兰精确医学研究所所长，阿尔瓦利德·宾·塔拉尔·宾·阿卜杜勒阿齐兹·阿尔绍德亲王计算生物医学研究所副主任，威尔·康奈尔医学生理学和生物物理学教授。

该算法突出了一个令人惊讶的候选药物:伊马替尼(imatinib)，一种以格列卫(Gleevec)品牌出售的白血病药物。伊马替尼已知的作用机制与紫杉烷完全无关，而胃癌不是它的临床适应症之一。尽管如此，研究人员证实，在实验室培养皿中，这两种药物的组合可以杀死紫杉烷耐药肿瘤。

“这很重要，因为它展示了如何在没有先入之见的情况下，使用计算筛选来得出有效果的分子，”element博士说。他也是OneThree Biotech的联合创始人和股权股东，该公司是一家人工智能驱动的药物发现和开发公司。

由于伊马替尼已经是一种被批准的药物，研究人员希望很快开始联合治疗的临床试验。CLIP-170变体也可以作为许多类型实体肿瘤紫杉烷耐药的生物标志物。“整个故事真的非常了不起，它为克服紫杉烷耐药在其他癌症中也打开了大门，”沙阿博士说，他也是威尔康奈尔医学高级消化护理中心和纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的联合主任。