肝癌免疫治疗的新策略
近年来，肿瘤免疫治疗已经成为一种非常有前途和备受吹捧的肿瘤学方法。它是基于使用称为免疫检查点抑制剂(ICIs)的人源抗体来阻断抑制T淋巴细胞活性的细胞通路，T淋巴细胞是一种免疫系统细胞，有助于保护身体免受感染，并可能有助于对抗癌症。
最著名的抗体是针对CTLA-4、PD-L1和PD-1的抗体。
尽管使用的结果令人鼓舞免疫疗法用来治疗某些恶性肿瘤，大多数癌症患者对ICIs治疗的反应很差或根本没有反应，尤其是肝癌患者。
因此，研究人员一直在寻找提高免疫疗法疗效的方法，特别是结合多种治疗方法。几种“组合疗法”目前正处于临床试验阶段，但似乎还没有临床前数据或明确的理论依据来证明这种联合治疗方法。
在2021年12月3日在线发表在该杂志上的一项新研究中肝脏病学该研究由资深作者冯根生博士带领，他是加州大学圣地亚哥分校医学院的病理学教授分子生物学在生物科学部，通过使用合成的dsRNA分子(polyIC)串联增强肝脏的先天免疫，证明了肝癌可以对称为抗pd - l1抗体的免疫检查点抑制剂高度敏感的原理。
“在开发肝癌免疫疗法时，我们必须牢记两个问题。”“总的来说，肿瘤微环境典型的特点是免疫抑制，否则肿瘤就长不出来。另一个复杂的层面是，肝脏是一个独特的免疫耐受器官，不断接触从食物中摄取的外来物质。成功的免疫治疗必须依赖于克服肝脏免疫耐受和破坏肝组织的免疫逃避机制肿瘤微环境。”
为了解决这些问题，冯和同事们制作了两个小鼠肿瘤模型，一个是肿瘤生长在皮肤下，另一个是肿瘤生长在肝脏内。这两种类型的肿瘤都来自同一种结直肠癌细胞系，这使得研究人员能够专门研究不同肿瘤微环境的作用。
他们比较了皮下肿瘤和肝脏肿瘤对使用抗pd - l1抗体、多聚ic分子或两者结合的相同治疗的反应。他们发现polyIC或抗pd - l1单药治疗有效地抑制了皮下肿瘤的生长，这与之前的公开报道一致。没有单一的单一疗法对小鼠肝脏内生长的肿瘤产生显著的治疗效果。
但冯和同事发现，这两种试剂的组合在抑制肝脏肿瘤方面表现出显著的协同作用，甚至优于对皮下肿瘤的抑制。他们的分析表明，这在很大程度上是由于有效地促进肝脏中的细胞毒性CD8 T细胞亚群，同时通过polyIC激活先天免疫细胞，并用抗pd - l1抗体阻断T淋巴细胞中的抑制途径。
“这种组合的协同效应背后的详细分子和细胞机制尚未被破译，”冯说。“我们感到兴奋的原因是，这些数据表明，肝癌有可能对免疫治疗产生高度反应，只要人们能找到一种方法来克服免疫抑制的肝脏环境。有一个充满希望的未来肝癌患者可以从免疫治疗中受益。”
作者指出，该研究也对皮下肿瘤模型的免疫治疗研究提出了警告。“这个模型被用于癌症免疫治疗的开创性工作，”冯说，“它仍然是世界上最常用的动物肿瘤模型癌症免疫学。然而，我们的研究揭示了有限的价值皮下肿瘤模型的独特解剖肝肿瘤微环境”。
