汽车目标T细胞急性骨髓性白血病,骨髓

圣裘德儿童研究医院的科学家们已经开发出第一种GRP78目标嵌合抗原受体(汽车)T细胞。他们的GRP78汽车T细胞成功消除了急性髓系白血病(AML)细胞在实验室,今天工作出现的一篇论文自然通讯。

汽车T细胞转基因T细胞,使免疫系统攻击肿瘤细胞表面的一个特定的目标。他们已成功地用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL),特别是b。他们使用治疗AML更加有限。

对汽车T细胞治疗AML的挑战包括:找到一个抗原特定癌症同时限制毒性和T细胞持续期间和之后的治疗。抗原是类似于一个标签或目标,允许汽车T细胞识别和攻击癌细胞。AML细胞来源于骨髓,因此许多抗原之间的重叠癌症和健康的骨髓。这大大限制了汽车的发展对AML的T细胞。

研究人员在小鼠模型克服了这些挑战的疾病通过生成选择性强和持续的响应对AML使用他们的GRP78汽车T细胞。

“我们证明微分超表达的GRP78在细胞表面的成人和儿童AML,独立于底层的基因突变,我们已经表明,它是表达在细胞表面的爆炸(前体成熟血细胞),“说通讯作者Paulina委拉斯开兹,医学博士,圣裘德骨髓移植和细胞疗法。“这不是正常细胞在细胞表面表达,包括正常的造血细胞。这给我们的车T细胞一种优势,因为他们不太可能对骨髓毒性作用。”

找到合适的目标

研究人员发现GRP78作为候选人AML抗原,肿瘤细胞表面表达的,而不是正常的骨髓。发现GRP78在每一个细胞的内质网(ER)。在正常细胞,GRP78在应对压力和细胞内质网(ER)然后死去或恢复。在癌细胞,GRP78中转移到细胞表面,成为一个有吸引力的目标汽车T细胞疗法。

”除了是特异的,作为一个至关重要的基因,如果你摧毁GRP78,细胞死亡,”第一作者说Nikhil Hebbar博士,圣裘德的骨髓移植和细胞疗法。“所以,这也使得这一个有趣的和独特的目标,因为癌细胞无法摆脱它,降低细胞治疗抵抗的机会,找到一个办法摆脱疗法”。

设计汽车

汽车T细胞抗原识别领域,一个组件,允许汽车识别癌细胞。大多数汽车设计使用一个单链可变片段作为抗原识别领域。在圣裘德,研究者们设计他们的GRP78汽车使用肽识别抗原T细胞,使其小。

解决T细胞持久性的问题,研究人员使用达沙替尼生产他们的车。

达沙替尼是一种食品和药物管理局批准的药物最近显示改善汽车T细胞功能的“休息”。

汽车制造业T细胞是T细胞的压力过程导致临时性移民GRP78的表面。研究人员发现,达沙替尼不仅改善T细胞功能但也阻止GRP78瞬变T细胞迁移到表面的车。

通过阻断GRP78的迁移到细胞表面,达沙替尼可以防止汽车T细胞迷惑对方为目标。这提高了汽车T细胞健康允许他们持续时间更长和更有效地消除癌细胞。

研究表明,GRP78汽车T细胞疗法在实验室对AML的活动。需要额外的研究治疗前可以先进的临床使用。