基因表达可能会敲响早期肾脏疾病的警钟
杜克大学的生物医学工程师已经开发出一种方法来研究肾脏中的关键细胞是如何受伤和变形的。新的模型揭示了严重肾脏疾病背后的重要机制，并指出了早期疾病的生物标志物和潜在的治疗干预措施。
这项研究于2021年12月10日在线发表在该杂志上ACS化学生物学．
分子景观的变化细胞在健康和疾病可以帮助发现新的诊断和治疗靶点，”杜克大学生物医学工程助理教授萨米拉·穆萨说。“通过我们在实验室培养的肾脏组织模型，我们发现了两个基因靶点，可以提供新的策略来保护肾脏组织免受破坏。”
当肾脏健康时，它们就像身体的过滤植物，将毒素与营养物质分离，并处理废物。但是,当肾脏功能如果受损，毒素会在全身回流，导致心力衰竭、高血压、神经系统问题、心脏病发作，甚至死亡。
根据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的数据，肾脏疾病影响着超过15%的美国人口。然而，许多人都没有意识到自己患有这种疾病，直到采取非侵入性干预措施时已经太晚了。这种延迟通常会导致患者需要肾脏透析，最终需要肾脏移植。
为了了解这种广泛传播的疾病背后的机制，Musah和Musah实验室的研究生Morgan Burt开发了一个模型，来探索当一种被称为足细胞的特定类型的肾脏细胞受伤时会发生什么。
“足细胞控制着血液中毒素和废物的清除，”伯特说，他是该研究的第一作者。“最严重的肾脏疾病通常与这些不能再生的细胞受损有关。我们希望对足细胞损伤的早期阶段进行建模，这样我们就可以识别表明肾脏疾病发作的生物标志物。”
在之前的工作中，Musah实验室证明了它们可以引导人类诱导多能干细胞足细胞发育成成熟的有功能的足细胞在健康的情况下，足细胞有长长的、像手指一样的结构，它们锁在一起形成一道屏障来过滤血液。为了研究足细胞损伤的机制，研究小组引入了一种名为阿霉素的化疗药物，它对肾脏的毒性和对癌症的毒性一样大。
伯特说:“当我们使用阿霉素时，这些手指状结构变得扁平和塌陷。”“这模拟了我们在患者身上观察到的结构变化，一旦发生这种变化，足细胞就不能再有效过滤血液。”
在这项新研究中，研究团队利用足细胞损伤模型，将注意力集中在一种被称为yes-associated protein (YAP)的特定转录蛋白的作用上。由于先前发现YAP常在具有再生能力的细胞中高表达，如人类多能干细胞和肝细胞， Musah想用她的新肾脏模型来看看调节YAP活性是否有助于修复足细胞损伤。
研究小组预计，当足细胞被阿霉素损伤时，它们的YAP水平会发生变化，但结果发现了两个令人惊讶的结果。在YAP水平相对稳定的情况下，YAP的两个靶基因ctgf和cyr61的表达量明显降低。
伯特说:“我们发现，当你以一种破坏足细胞机制的方式伤害细胞时，比如过滤结构的崩溃，这些下游基因目标就会被破坏。”“这些基因可能被用作治疗靶点或早期的生物标志物肾脏疾病。
下一步，研究小组希望继续探索YAP信号通路，以更好地了解足细胞的结构变化如何影响基因表达。他们假设YAP及其下游靶点可能在足细胞存活和对损伤的反应中起关键作用。分析出这些蛋白质的具体功能将是未来研究的主题。团队也将继续完善和推进他们的足突细胞模型。
