基因组变异可能预测化疗的心脏毒性
根据发表在《美国西北医学》杂志上的一项研究，一组研究人员发现了一种基因组变异，可以帮助临床医生预测哪些患者会因一种广泛使用的化疗药物而出现心脏毒性循环．
研究结果强调了识别可靠的预测性基因组生物标志物的重要性，以及它们改善治疗计划和整体过程的潜力病人的结果该研究的资深作者、药理学助理教授保罗·伯里奇博士说。
“这是一个好消息病人因为我们可以预测哪些病人更有可能或最不可能经历这些毒性并相应地调整他们的治疗方法，”Burridge说，他也是西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心的成员。
阿霉素，一种蒽环类化学疗法药物主要用于诊断为癌症的患者，通常是儿童癌症和乳腺癌患者，他们没有其他化疗方案。
虽然该药物已被证明在减缓癌细胞生长方面有效，但约有10%的患者会因该药物而出现某种形式的心脏毒性，包括心脏功能下降射血分数-心脏左心室向心力衰竭患者泵血的能力，包括是否需要心脏移植。
Burridge说:“可悲的是，这些有癌症史的患者不一定是心脏移植的好人选。”
为了找出原因阿霉素在这些患者中，只有一小部分会引起心脏毒性，Burridge和他的合作者使用以前的工作表明变体SLC28A3基因与阿霉素心脏毒性有统计学相关性，这是他们目前研究的跳板。
SLC28A3蛋白也被称为一种将药物带入体内的摄取转运蛋白癌症据Burridge说，它只在心肌细胞中表达，这是一种帮助心脏收缩的特殊细胞。
有了这些知识，研究人员从6名儿童患者的人类诱导多能干细胞(hiPSCs)中提取心肌细胞。这些患者中有一半患有SLC28A3变异，所有患者都接受过阿霉素治疗。
通过使用hipsc来源的心肌细胞，研究人员发现，来自SLC28A3变异患者的细胞从化疗药物中经历较少的心脏毒性。
在细胞系中敲除SLC28A3也显示出心脏毒性的降低。然而，研究人员还发现SLC28A3变体是一个同义突变，并没有改变蛋白质，进一步表明另一个基因组变体实际上是负责的。
研究人员随后使用纳米孔DNA测序开发了一种简单的基因测序方法，并在SLC28A3中确定了一种名为s11140490的新型基因组变体，该变体由长链非编码rna定位，对SLC28A3基因表达有直接影响。
Burridge说，通过简单地筛查患者的这种变异，临床医生可以预测哪些患者将免受阿霉素诱导的心脏毒性的影响。据Burridge说，这项研究还建立了一个模型，用于筛选临床批准的药物，以判断它们如何将阿霉素运输到心肌细胞中。
利用这个模型，Burridge的团队发现药物去西帕明(一种三环抗抑郁药)抑制了阿霉素向心肌细胞的转运。
通过研究先用去西帕明再用阿霉素治疗的小鼠模型，研究人员发现小鼠的心脏毒性降低了近一半。
Burridge说:“去西帕明已经是fda批准的一种药物，所以这意味着这种疗法在临床上使用的路径要短得多。”
Burridge说，他的团队现在正在与Lurie癌症中心合作，开始在临床试验中测试地西帕明的疗效，并确认降低化疗的疗效没有问题。
Burridge说:“将只发生在10%的人身上的心脏毒性降低到5%是很难测试的，我们需要很多患者，但我们对如何向前发展感到非常兴奋。”
