2022年1月31日

关键生长因子保护肠道免受炎症性肠病

根据威尔康奈尔医学研究人员的一项新发现，肠道中罕见的免疫细胞产生的生长因子蛋白可以防止炎症性肠病(IBD)的影响。

在他们1月31日发表的研究中自然免疫学研究人员发现，生长因子HB-EGF是由一组名为ilc3的免疫调节细胞在肠道炎症反应中产生的。这些免疫细胞存在于包括肠道在内的许多器官中，尽管已知它们的数量在炎症性肠病患者的肠道中已经耗尽。

研究人员在小鼠实验中表明，这种生长因子可以有力地对抗肠道炎症的关键驱动因素TNF的有害影响。在这样做的过程中，ilc3保护肠道内膜细胞，否则它们会死亡，并导致肠道屏障的破坏。

“我们发现了一种新的细胞途径，对预防肠道炎症至关重要。这一发现可能会更好地理解IBD的发病机制和治疗这种疾病的新策略，”该研究的高级作者Gregory Sonnenberg博士说，他是消化病学和肝脏病学部门医学微生物学和免疫学副教授，也是威尔康奈尔医学吉尔罗伯茨炎症性肠病研究所的科学家。

IBD是一种包括溃疡性结肠炎和克罗恩病在内的疾病，其特征是慢性肠道炎症和许多潜在的后续影响，包括关节炎和结直肠癌。这种情况在美国似乎很常见;2015年美国疾病控制与预防中心的研究人员进行的一项基于调查的研究表明，超过1%的美国人口——超过300万人——患有IBD。目前的治疗方法有助于部分患者，但并非所有患者。

索南伯格博士和他的实验室在最近的研究中发现，ILC3s在保护肠道免受有害炎症方面发挥着关键作用，在患有IBD或结肠癌的人类患者体内，ILC3s的含量已经减少。在这项新研究中，研究小组寻求更精确地了解ilc3如何对抗IBD的炎症作用。

在最初的一组实验中，研究人员使用高剂量的炎症免疫蛋白TNF在小鼠身上重现了一种类似IBD的疾病，TNF是IBD炎症的主要驱动因素，也是一些IBD治疗的靶标。他们在这些实验中发现，ILC3s强烈地保护小鼠的肠道内膜免受tnf诱导的炎症损伤——缺乏ILC3s的小鼠遭受的损伤明显更严重。

先前的研究表明，ILC3s至少在一定程度上通过产生一种名为IL-22的免疫蛋白来帮助保护肠道，这种免疫蛋白可以促进肠道屏障功能。然而，这项新研究中的小鼠实验表明，ILC3s对TNF的肠道保护作用独立于IL-22。

使用一种相对先进的称为单细胞RNA测序的技术，研究人员最终将注意力集中在ILC3s保护作用的机制上:生长因子蛋白HB-EGF，他们证明它可以在过量TNF存在的情况下特异性地保持肠道内膜细胞的活性。

研究小组发现ILC3s是肠道中HB-EGF的主要生产者。他们能够识别发生在TNF下游的信号因子级联，并导致ILC3启动HB-EGF的产生，并且他们在人类ILC3中观察到同样的级联，表明这些发现不仅仅是针对小鼠的。研究人员还从对ibd患者肠道组织的分析中证实，产生hb - egf的ILC3s在肠道炎症区域减少。

这些发现揭示了肠道通常用来保护自己免受有害炎症的一种关键机制，并表明ILC3s的损失至少是这种机制在IBD中失败的一个原因。

索南伯格博士说:“确定这种途径的意义是很好的第一步，我们现在正在考虑如何操纵这种途径，使IBD患者受益。”

他指出，IBD肠道中ILC3s的损失对依赖ILC3s的治疗方案的开发提出了挑战。此外，尽管生长因子HB-EGF本身可能具有治疗作用，即使ILC3s耗尽，HB-EGF也与多种癌症的快速生长有关。