2022年1月3日

淋巴瘤细胞代谢可能提供新的肿瘤靶点

威尔康奈尔医学院和康奈尔大学伊萨卡校区的研究人员的一项研究表明，侵袭性和相对常见的淋巴瘤，即弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCLs)具有关键的代谢脆弱性，可以被利用来欺骗这些癌症让自己挨饿。

研究人员的研究发表在12月13日的《纽约时报》上血癌发现研究表明，一种名为ATF4的蛋白质(一种控制数百个基因活动的遗传主开关)在支持DLBCLs的快速生长中起着关键作用。科学家们发现，在DLBCL细胞中沉默ATF4，本质上是欺骗细胞使其饥饿并减缓其生长，而靶向ATF4和一种密切相关的代谢蛋白SIRT3，甚至进一步增强了这种抗癌效果。

“ATF4代表了dlbcl中一个至关重要的、可被利用的脆弱性——无论触发它们的特定基因突变是什么，它们似乎都具有这种脆弱性，”该研究的共同高级作者、血液和临床肿瘤学部门Gebroe家族血液学/肿瘤学教授、威尔康奈尔医学桑德拉和爱德华·梅耶癌症中心的成员Ari Melnick博士说。

赫宁·林(Hening Lin)博士是位于伊萨卡的康奈尔大学化学与化学生物学系的教授，也是霍华德·休斯医学研究所的研究员，他是这项研究的另一位共同高级作者。

淋巴瘤是一种血液癌症，通常起源于免疫细胞比如产生抗体的B细胞。绝大多数淋巴瘤是所谓的非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤dlbcl约占其中的三分之一，在美国每年约有2.5万例。DLBCLs的生长速度相对较快且具有侵袭性，尽管近几十年来淋巴瘤治疗取得了许多进展，但约40%的病例没有治愈——这一统计数据强调了对新的治疗策略的需求。

梅尔尼克博士、林博士和他们的同事在这项研究中开始研究SIRT3，它存在于线粒体中，线粒体是我们细胞中微小的氧气燃烧燃料反应堆，对细胞活动提供动力至关重要。该研究团队在2019年的一项研究中发现，SIRT3通过加速产生细胞增殖所需分子构件的生化反应，强烈支持DLBCLs的生长和生存。

在这项新研究中，研究人员进一步探索了SIRT3如何促进DLBCL的生长，并发现它实现这一目的的重要方式之一是增加另一种影响代谢的蛋白质ATF4的产生。

他们的实验表明，SIRT3在极大地促进DLBCL代谢的同时，减少了细胞用来制造蛋白质和促进其生长的氨基酸库。这种减少相当于一个饥饿信号，激活ATF4的产生，从而增加氨基酸的产生和输入，进一步维持DLBCLs的恶性增殖。

梅尔尼克博士和林博士在2019年的研究中开发了一种选择性SIRT3抑制剂，并表明它可以杀死DLBCL细胞，而不管它们携带的癌症驱动突变。在这项新研究中，研究人员发现SIRT3抑制导致特定氨基酸的积累，这些氨基酸是由被处理的细胞吞噬自己的蛋白质产生的。这种情况本质上欺骗了DLBCL细胞，使其表现得好像它们有足够的营养供应，并导致ATF4产生的矛盾抑制，进而导致更严重的饥饿。

为了进一步利用这种效应获得治疗效益，研究人员实验了一种阻断ATF4激活的化合物，并发现它对DLBCL有类似的广泛影响细胞．此外，他们发现ATF4和SIRT3的阻滞剂联合使用具有显著的淋巴瘤细胞杀伤效果——比单独使用任何一种阻滞剂都要有效得多。因此，联合ATF4和SIRT3抑制剂似乎是对抗DLBCLs的一种有前途的策略。